神经代谢与神经退行性疾病：从胰岛素抵抗到阿尔茨海默病的跨界探索

　　本期特刊聚焦神经药理学领域先驱Melita Salkovic-Petrisic教授的开创性工作，她通过STZ-icv模型揭示了散发性阿尔茨海默病(sAD)与脑内胰岛素抵抗的深层关联，证实代谢紊乱是神经退行性变的关键驱动因素，为"3型糖尿病"假说提供实验依据，并开创了基于肠脑肽（GLP-1/GIP）的新型治疗策略。

　　

在神经科学领域，一个革命性的观点正在重塑我们对阿尔茨海默病(Alzheimer's disease, AD)的认知——这种最常见的神经退行性疾病可能与糖尿病共享相同的病理基础。这一概念的提出者之一，克罗地亚萨格勒布大学的Melita Salkovic-Petrisic教授，通过长达四十年的研究，构建了令人信服的证据链，证明散发性AD(sAD)本质上可能是大脑特有的代谢疾病。

传统观点将AD单纯视为β-淀粉样蛋白(Aβ)沉积和tau蛋白过度磷酸化导致的神经退行性病变。然而临床数据显示，2型糖尿病(T2DM)患者发生AD的风险显著增加，这种关联无法用传统理论解释。1990年，当Salkovic-Petrisic在《Journal of Neurochemistry》发表其早期工作时，她发现糖尿病患者的脑组织存在与实验性糖尿病动物模型（使用链脲佐菌素STZ或四氧嘧啶ALL诱导）相似的单胺能系统紊乱。这一发现如同投入平静湖面的石子，激起对"脑内局部糖尿病"假说的持续探索。

研究团队通过脑室内注射STZ(STZ-icv)建立的新型动物模型，成为解开代谢-神经退行关联的关键工具。该模型完美模拟了sAD的核心特征：渐进性认知障碍、Aβ沉积、tau病理、脑淀粉样血管病(CAA)，以及最关键的——脑内胰岛素信号通路受损。2006-2007年的突破性工作首次证实，STZ-icv处理会导致脑血管壁Aβ积累，直接验证了Siegfried Hoyer提出的"sAD是脑特异性胰岛素抵抗"假说。

技术方法上，研究主要采用STZ-icv大鼠模型模拟sAD病理进程，通过Morris水迷宫等行为学测试评估认知功能，免疫组化和Western blot分析tau蛋白磷酸化及Aβ沉积，同时运用分子生物学技术检测胰岛素受体信号通路关键分子（如IRS-1、Akt）的磷酸化状态。2014年后引入口服半乳糖干预实验，并采用ELISA和qPCR技术系统评估肠脑肽（GLP-1、GIP）在周围和中枢神经系统的表达变化。

代谢紊乱与神经病理的时空演化

通过长期纵向研究，团队发现STZ-icv模型呈现双相认知衰退模式：早期（2-4周）出现海马依赖性记忆损伤，后期（3-6月）发展为全面认知障碍。病理学显示tau蛋白异常磷酸化呈线性进展，而Aβ沉积在3个月后显著增加，伴随脑血管淀粉样变性和溶酶体功能障碍。这种时空演变规律为理解sAD进展提供了重要框架。

从铁螯合剂到半乳糖：治疗策略的创新

与Moussa Youdim合作证实铁螯合剂可改善认知功能后，团队意外发现口服半乳糖能预防或逆转早期认知损伤（《Neuropharmacology》2014）。机制研究表明，半乳糖通过刺激肠促胰岛素（incretin）分泌发挥作用，这引导研究转向肠脑轴——特别是胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)的作用。

肠脑轴：新的治疗靶点

近期工作（《Antioxidants》2021等）揭示sAD患者存在肠脑肽系统紊乱：周围循环和脑脊液中GLP-1/GIP水平异常，受体表达下调。STZ-icv模型进一步显示这些变化与氧化应激、昼夜节律失调和肠道菌群改变相关，为"肠-脑-微生物轴"在AD中的作用提供了实验依据。

这些发现共同构建了神经代谢研究的新范式：sAD不仅是神经退行性疾病，更是由胰岛素抵抗引发的脑代谢障碍。其重要意义在于：1）为AD早期诊断提供了代谢生物标志物；2）开创了基于肠脑肽的干预策略；3）揭示了代谢调节剂（如铁螯合剂、半乳糖）的神经保护潜力。正如Salkovic-Petrisic团队所示，未来AD治疗可能需要采用"代谢-神经"双重靶向策略，这将对全球5500万AD患者的临床管理产生深远影响。