双侧基底节钙化相关神经系统疾病的遗传背景与临床意义研究

　　本研究针对双侧基底节钙化(BGCs)的遗传异质性问题，通过全基因组测序(WGS)和扩展基因panel分析24个家系，揭示了58.3%的病例存在SLC20A2、PDGFB等8个已知IBGC基因及MT-TL1、GAL等新型致病突变。创新性发现BGC严重程度与白质高信号(WMH)显著相关（Kendall's tau=0.55），41.7%患者伴发脑血管事件，为临床诊断提供了新的分子标志物和病理机制线索。

　　

在神经系统疾病领域，双侧基底节钙化(BGCs)长期被视为"特发性"病变的代名词，但越来越多的证据表明，这种影像学表现背后隐藏着复杂的遗传异质性。当钙化严重时，临床常诊断为特发性基底节钙化病(IBGC)，而轻度钙化往往被归为"意义未明"的偶然发现。既往研究显示，仅少数BGC患者携带已知的IBGC基因突变，这提示我们可能遗漏了大量潜在致病因素。更引人深思的是，越来越多的病例报告将BGC与白质病变、脑血管事件联系起来，暗示血管功能障碍可能是连接这些表型的共同通路。

为破解这一谜团，由Maha Yektay Farahmand和Andreea Ilinca领衔的国际研究团队在《Journal of Neurology》发表重要成果。研究人员创新性地采用"双管齐下"策略：一方面系统分析已知的8个IBGC基因（如SLC20A2、PDGFB），另一方面将搜索范围扩展至50个与单基因卒中、代谢疾病相关的基因。研究对象来自瑞典隆德大学医院神经科门诊连续收治的24个家系，通过全基因组测序(WGS)和靶向测序技术，结合详细的临床评估和影像学定量分析（包括首创性使用总钙化评分TCS系统），揭示了BGC背后的遗传全景图。

关键技术方法包括：1) 采用16分区TCS评分系统量化CT显示的钙化负荷；2) 基于Fazekas量表评估MRI白质高信号(WMH)程度；3) 对38例患者进行全基因组测序(WGS)或全外显子测序(WES)；4) 使用CADD>25的严格标准筛选50个候选基因变异；5) 临床验证包括脑血管风险评估和家族共分离分析。

遗传学发现

在58.3%(14/24)家系中鉴定出致病突变：

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  8例为经典IBGC（5例SLC20A2新发突变，2例PDGFB截短突变，1例MYORG纯合突变）

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  4例携带MT-TL1 m.3243A>G线粒体突变

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  2例为单基因血管病（GAL致法布里病，MAP3K6致脑血管病变）

  值得注意的是，SLC20A2 p.(Pro568Leu)突变家系表现出从轻度焦虑（TCS=40）到重度痴呆（TCS=60）的临床异质性，提示修饰基因的重要作用。

血管关联性

临床与影像学证据强烈支持BGC与脑血管病理的关联：

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  41.7%患者发生过脑血管事件（最年轻TIA患者仅25岁）

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  WMH与TCS显著相关（p=0.0041），94.7%患者存在WMH

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  PDGFB突变家系同时呈现神经退行性与血管性表型，印证血脑屏障破坏的双重机制

影像学特征

定量分析揭示关键模式：

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  IBGC组TCS最高（均值35.9），尤其MYORG突变者达73分

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  血管/线粒体组TCS较低（4-20分），但WMH仍明显

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  病例P8的脑脊液神经丝轻链高达13,500 ng/L，提示活跃的轴索损伤

讨论与意义

这项研究打破了"BGC=IBGC"的传统认知框架，首次系统证明：

1. 1.

   诊断价值：扩展基因检测使诊断率从既往20%提升至58.3%，其中20.8%为可干预的代谢病（如法布里病）

2. 2.

   病理机制：提出"神经-血管-代谢轴"假说，钙化可能是血管平滑肌细胞离子失衡（SLC20A2）、周细胞功能障碍（PDGFB）或线粒体能量危机（MT-TL1）的共同终末表现

3. 3.

   临床启示：建议将轻度BGC纳入神经遗传病筛查指征，尤其对早发脑血管事件患者应排查MAP3K6等非经典基因

遗留问题包括42%未确诊病例的分子基础，以及钙化与WMH的时空演化关系。未来研究可结合类器官模型和血脑屏障动态成像，进一步阐明不同基因型如何殊途同归导致钙化。这项成果为精准诊断开辟了新路径，更提示BGC可能是窥视神经血管单元功能障碍的重要窗口。