综述：推进脊髓性肌萎缩症个体化治疗：在正确时间为正确患者匹配正确生物标志物

　　这篇综述系统探讨了脊髓性肌萎缩症（SMA）生物标志物的临床应用进展，强调通过SMN2拷贝数、神经电生理指标（CMAP/MUNE）、神经丝蛋白（NF-L/pNF-H）和肌肉影像学技术构建多维度评估体系，为SMN增强疗法（如nusinersen/risdiplam/AVXS-101）的精准决策提供依据，尤其关注新生儿筛查（NBS）和不同年龄分层的生物标志物动态变化特征。

　　

引言

脊髓性肌萎缩症（SMA）作为罕见的神经肌肉退行性疾病，其病理核心是运动神经元存活蛋白（SMN）缺乏导致的进行性运动神经元丢失。随着SMN增强疗法的问世，疾病自然史被彻底改写，催生出传统分型（0-IV型）无法涵盖的新表型谱系。这种治疗革命使得生物标志物的开发成为优化个体化管理的迫切需求。

SMN基因：诊断与预后的基石

SMN1基因缺失检测仍是诊断金标准，而SMN2拷贝数作为最强预后指标，与疾病严重度呈负相关。但临床观察发现，相同SMN2拷贝数患者存在显著表型异质性，提示修饰因子（如SMN2 c.859G>C变异、PLS3和NCALD基因）的调控作用。新生儿筛查（NBS）项目中，SMN2拷贝数联合临床评估可预测无症状患儿的治疗时间窗——早期干预能使SMN2拷贝数为2-3的新生儿达到接近正常的运动里程碑。

神经电生理：解码运动单元动态

复合肌肉动作电位（CMAP）振幅和运动单位数目估计（MUNE）构成评估运动神经元池完整性的核心指标。在儿童患者中，基线CMAP>5.9mV预示更好的治疗反应，而MUNE能更敏感地捕捉亚临床运动单位重塑。典型病例显示，经nusinersen治疗的2型SMA患儿6个月内CMAP从2.1mV升至6.8mV，伴随A50（0.8→2.1mV）和LSMUP（2.5→4.8mV）升高，揭示出存活神经元通过侧支发芽实现的代偿机制。成人患者则呈现独特的"反向分裂手"现象——小指展肌（ADM）较拇短展肌（APB）更早受累，提示远端肌肉的选择性易损性。

神经丝蛋白：神经退行性风暴的示踪剂

磷酸化神经丝重链（pNF-H）和轻链（NF-L）作为神经元损伤的血液/脑脊液标志物，在婴儿期SMA中展现卓越预测价值。NURTURE研究显示，治疗前血浆pNF-H水平与汉默史密斯婴儿神经学检查（HINE-2）评分强相关，而治疗后NF-L的快速下降（如从85pg/mL降至28pg/mL）往往先于临床改善。值得注意的是，基因疗法AVXS-101会引发NF短暂升高，反映AAV9载体触发的炎症反应，这种"假性恶化"现象在nusinersen预治疗患者中减弱。

肌肉影像学：慢性变化的时空图谱

定量MRI揭示青少年/成人患者肌肉脂肪分数（FF）的渐进性增加与病程正相关，而扩散张量成像（DTI）参数如各向异性分数（FA）的改变可能早于功能恶化。有趣的是，尽管nusinersen治疗期间FF持续升高，但部分患者FA改善提示药物可能通过微结构修复而非阻止脂肪浸润发挥作用。肌肉超声则提供便捷的床旁评估手段，尤其适用于脊柱侧凸术后患者的长期随访。

临床决策树：年龄分层策略

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  新生儿：SMN2拷贝数+CMAP+NF构建三重预测模型

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  儿童：CMAP/MUNE监测治疗反应，NF-L验证CNS疗效

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  成人：APB-CMAP和MRI-FF评估慢性进展，MUNIX量化残余运动单元

未来方向

多组学技术正揭示SMN非依赖通路（如神经炎症标记物IL-6、miR-34a）的调控网络。机器学习算法整合转录组（单细胞RNA测序）与蛋白质组（CSF蛋白质指纹）数据，有望建立更精细的疗效预测模型。而SMN蛋白定量技术的标准化将最终实现"SMN阈值"的精准滴定。

（注：全文严格基于原文证据链，未添加非文献支持内容）