药物分析新突破：基于绿色化学的稳定性指示RP-HPLC技术用于溴化度米芬的可持续性评估

　　本研究针对抗菌防腐剂溴化度米芬（DB）在药物分析中存在的技术瓶颈，开发了一种基于质量源于设计（QbD）的反相高效液相色谱（RP-HPLC）方法。通过全因子实验设计优化色谱条件，实现了1.132-1000 μg/mL的宽线性范围（r2>0.999）和0.373 μg/mL的检测限。强制降解实验首次揭示DB在碱性条件下26.72%的高降解率，并通过NEMI、BAGI等五项指标验证了方法的绿色属性。该技术为药物质量控制提供了兼具环境友好性与分析可靠性的解决方案。

　　

在医药和日化产品中，溴化度米芬（Domiphen Bromide, DB）作为季铵盐类抗菌剂，因其广谱抗菌特性被广泛使用。然而，这种化合物的强极性和复杂结构给分析检测带来巨大挑战——传统方法如两相滴定法缺乏特异性，而色谱分析常面临峰拖尾、保留差等问题。更棘手的是，现有文献对DB的降解行为研究不足，尤其缺乏符合国际人用药品注册技术协调会（ICH）标准的系统性稳定性数据。当制药企业需要评估含DB产品的货架期时，往往陷入"无方法可用"的困境。

《Journal of Pharmaceutical Innovation》最新发表的研究通过创新性的分析策略破解了这一难题。研究团队采用质量源于设计（QbD）理念，结合全因子实验设计（DoE），开发出首个专属性强且环境友好的反相高效液相色谱（RP-HPLC）方法。该方法使用Inertsil ODS-3色谱柱，以乙腈-高氯酸（70:30）为流动相，在275 nm波长下6分钟内完成分析，成功克服了季铵盐化合物常见的分析难题。

关键技术包括：1）采用3×250 mm的C18色谱柱优化分离效果；2）通过23因子设计考察乙腈比例、流速和柱温对关键质量属性的影响；3）按ICH Q1A标准进行酸/碱/氧化/光解等强制降解实验；4）运用NEMI、AGREEprep等五种工具评估方法绿色度；5）对商业制剂Maalox?口服混悬液进行三批次检测验证实用性。

方法开发与优化

通过对比C8、C18和苯基柱的性能，最终选定能有效抑制硅醇活性的Inertsil ODS-3柱。流动相中0.0116 M高氯酸的加入将峰不对称因子从1.8降至1.12，理论塔板数提升至8956。中心点条件（70%乙腈、2 mL/min流速、25℃）被确定为最佳参数，ANOVA分析证实各因素对保留时间和峰形有显著影响（p<0.05）。

方法验证

线性范围覆盖1.132-1000 μg/mL（R²=0.9997），日内精密度RSD<0.87%，回收率98.8-99.76%。溶液稳定性测试显示样品在25℃下24小时、4℃下48小时内保持稳定。与传统方法相比，新方法每年可减少3.2升氯仿使用，运行时间缩短60%。

强制降解研究

在0.5 N NaOH条件下1小时即出现26.72%降解，酸性（1 N HCl）和氧化条件（30% H₂O₂）分别导致18.45%和15.23%降解。热降解（80℃）和光解仅引起8.64%和5.38%变化，而中性水解几乎无影响。所有降解产物均能与主峰基线分离（Rs>5.6），证实方法的稳定性指示能力。

商业制剂分析

Maalox?三批次检测显示DB含量为98.7-99.5%（RSD<1.2%），ANOVA证实批次间无显著差异（F=0.82，p>0.05）。与原料药相比，制剂中辅料对降解动力学无显著影响（Δ<0.89%，p>0.05）。

这项研究通过多角度验证建立了兼具分析效能与环境可持续性的检测平台。其创新性体现在：首次系统揭示DB的降解规律，特别是碱性条件下的酯键水解敏感性；采用实验设计替代传统试错法，使方法开发效率提升40%；通过乙醇-水替代氯仿等改进，使方法在RGB12评估中获得73分的高绿色度评分。这些成果不仅为制药企业提供了即用型质量控制方案，更通过降解产物的早期预警功能，为含DB产品的处方设计和包装选择提供了科学依据。未来通过LC-ESI MS/MS对降解产物的结构鉴定，将进一步丰富对DB稳定性的认知体系。