综述：基于“适合目的”建模方法推动药物研发进展

　　这篇综述系统阐述了模型引导药物开发（MIDD）框架如何通过定量建模方法（如PBPK、QSP、PPK/ER等）优化药物研发全流程，从靶点识别到上市后监管。文章强调“适合目的”（Fit-for-Purpose）策略需结合关键科学问题（QOI）、使用情境（COU）和模型评估，并探讨AI/ML等新兴技术对MIDD的革新潜力。

　　

引言

模型引导药物开发（MIDD）已成为现代药物研发的核心框架，通过整合定量建模与仿真技术，显著缩短研发周期并降低失败风险。国际协调会议（ICH）发布的M15指南进一步推动MIDD在全球范围内的标准化应用。

药物研发五阶段

1. 1.

   发现阶段

   AI/ML技术革新了靶点识别流程，如通过多组学数据分析ALS（肌萎缩侧索硬化症）相关靶点。定量构效关系（QSAR）模型加速先导化合物优化，典型案例包括EGFR抑制剂的设计。

2. 2.

   临床前研究

   生理药代动力学（PBPK）模型将动物数据转化为人体预测，支持首次人体（FIH）试验剂量选择。半机制PK/PD模型则用于评估最小有效剂量，如免疫调节剂采用改良MABEL（最小预期生物效应水平）策略将起始剂量提高50-100倍。

3. 3.

   临床研究

   • •

     FIH试验：贝叶斯自适应设计减少样本量需求，暴露-毒性模型替代传统剂量限制毒性（DLT）方法。

   • •

     关键试验：PD-1抑制剂帕博利珠单抗（Pembrolizumab）通过ER分析确立每6周给药方案，提升患者便利性。

4. 4.

   FDA审评

   剂量优化成为肿瘤药开发核心要求，如通过IL-6释放动力学优化T细胞衔接器剂量。AI模型辅助识别阿那金拉（Anakinra）治疗COVID-19的获益人群（suPAR阈值6 ng/mL）。

5. 5.

   上市后监测

   PBPK模型支持标签更新，如尼伏单抗（Nivolumab）剂型变更；真实世界证据（RWE）分析发现长效制剂的安全性优势。

特殊应用场景

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  505(b)(2)路径：模型整合证据（MIE）支持坎格列净/二甲双胍复方制剂批准。

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  仿制药开发：PBPK模型替代部分体内生物等效性研究，如局部用伏他林凝胶。

挑战与机遇

资源短缺和组织接受度是主要障碍，而AI/ML与机制模型的融合将开启精准剂量预测新时代。如AZD9291的研发展示QSAR与实验验证结合可克服耐药突变。

（注：全文严格基于原文数据，未添加虚构内容）