综述：计算毒理学与药代动力学性质预测的计算方法

　　这篇综述系统梳理了利用计算机模拟（in-silico）方法预测化合物药代动力学（ADME）和毒理学参数的研究进展，强调其在药物开发中替代高成本体内（in vivo）、体外（in vitro）实验的潜力，为加速新药研发提供关键理论支撑。

　　

Abstract

药代动力学（Pharmacokinetics, PK）和毒理学研究聚焦外源物质（如药物、毒素）在生物体内的动态过程，核心参数包括吸收（Absorption）、分布（Distribution）、代谢（Metabolism）和排泄（Excretion）构成的ADME体系。传统研究方法依赖动物实验（in vivo）和细胞模型（in vitro），但存在成本高、周期长的局限性。近年来，计算机模拟（in-silico）技术通过机器学习、分子对接和定量构效关系（QSAR）模型，显著提升了PK/毒理参数预测效率。

关键技术进展

1. 1.

   ADME预测模型：基于化合物结构特征开发的算法可预测口服生物利用度、血脑屏障穿透性等参数，例如Caco-2细胞渗透性模型已实现>80%的预测准确率。

2. 2.

   毒性终点分析：针对遗传毒性（Genotoxicity）、肝毒性（Hepatotoxicity）等终点，采用深度神经网络（DNN）整合化学指纹与通路数据，AUC值达0.9以上。

3. 3.

   跨物种外推：通过种间异速缩放（Allometric Scaling）和生理药代动力学模型（PBPK），实现从动物数据到人类的转化预测。

应用价值

在抗肿瘤药物开发中，in-silico模型成功筛选出CYP3A4_酶低抑制活性的先导化合物；针对纳米材料毒性，分子动力学模拟揭示了其与细胞膜^{磷脂双分子层}的相互作用机制。这些案例证实计算毒理学可缩短药物研发周期达40%，降低临床前阶段失败风险。

挑战与展望

当前模型对复杂代谢产物（如活性中间体）的预测仍存在盲区，未来需整合多组学数据和器官芯片（Organ-on-a-Chip）技术。随着欧盟REACH法规对动物实验的限制升级，in-silico方法将成为合规性评估的核心工具。