超级增强子复合体SOX2/HDAC1共激活通过PDGFB转录促进胶质母细胞瘤替莫唑胺耐药的机制研究

　　研究人员针对胶质母细胞瘤(GBM)替莫唑胺(TMZ)耐药难题，揭示了超级增强子(SE)复合体SOX2/HDAC1通过协同激活PDGFB-MAPK/PI3K信号轴驱动耐药的新机制。该研究不仅鉴定出PDGFB为SE调控的新型致癌基因，还通过虚拟筛选发现FDA批准药物氟伐他汀可靶向SOX2-HDAC1互作域，为克服GBM耐药提供了创新治疗策略。

　　

胶质母细胞瘤(GBM)治疗面临替莫唑胺(TMZ)耐药的重大挑战。最新研究发现，转录因子SOX2在耐药细胞中异常高表达，与患者不良预后显著相关。通过患者来源细胞(PDCs)、类器官和异种移植模型的多维验证，研究团队揭示超级增强子(SE)复合体在耐药机制中的核心作用。

分子机制研究表明，SOX2与组蛋白去乙酰化酶1(HDAC1)形成功能复合体，特异性富集于血小板衍生生长因子B(PDGFB)的SE区域。这种共激活作用显著增强PDGFB转录，进而激活下游MAPK/PI3K信号级联反应，最终导致TMZ耐药表型。有趣的是，抑制SOX2可显著增强TMZ诱导的细胞凋亡和DNA损伤反应。

研究亮点在于采用虚拟筛选技术，发现降脂药物氟伐他汀(fluvastatin)能特异性靶向SOX2-HDAC1相互作用界面。实验证实该药物可有效阻断SE复合体形成，恢复GBM细胞对TMZ的敏感性。这项研究不仅阐明SE介导的表观遗传调控网络在化疗耐药中的作用，更为临床逆转GBM耐药提供了可快速转化的治疗策略。