尿石素A通过下调VDAC1介导的自噬在阿尔茨海默病中发挥神经保护作用

　　本研究针对阿尔茨海默病(AD)中Aβ沉积导致的神经元损伤问题，探讨了肠道菌群代谢物尿石素A(UA)通过下调电压依赖性阴离子通道1(VDAC1)调控PI3K/AKT/mTOR和AMPK通路，激活自噬(包括线粒体自噬)的神经保护机制。实验证实UA可改善APP/PS1小鼠认知障碍并减少Aβ沉积，为AD治疗提供了新的靶点策略。

　　

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease, AD)作为最常见的神经退行性疾病，其核心病理特征——β淀粉样蛋白(Amyloid β, Aβ)沉积和tau蛋白缠结，一直是治疗研究的重点难点。尽管现有药物能部分缓解症状，但针对神经退行性病变的有效干预手段仍属空白。近年来，肠道菌群代谢产物因其独特的"肠-脑轴"调控作用成为研究热点，其中源自鞣花酸的尿石素A(Urolithin A, UA)因能穿透血脑屏障并激活自噬而备受关注。然而，UA在AD中发挥神经保护作用的具体分子机制尚不明确，这成为制约其临床转化的重要瓶颈。

为破解这一科学难题，清迈大学医学院解剖学系的Bensi Zhang团队在《Acta Histochemica》发表重要研究。研究人员聚焦线粒体外膜关键通道蛋白VDAC1(Voltage-dependent anion channel 1)——该蛋白在AD患者脑中异常高表达且与线粒体功能障碍密切相关，创新性地提出"UA-VDAC1-自噬"调控轴假说。通过构建APP/PS1转基因小鼠模型和Aβ_1-42损伤的N2a、PC12细胞模型，结合行为学测试、免疫荧光、Western blot等技术，系统揭示了UA通过双重调控PI3K/AKT/mTOR和AMPK通路促进自噬的分子机制。

主要技术方法

研究采用8月龄雌性APP/PS1小鼠口服UA(300 mg/kg)干预15天，以Morris水迷宫评估认知功能；通过免疫荧光检测脑组织Aβ沉积和VDAC1表达；Western blot分析自噬标志物(LC3BII/I、p62)、线粒体自噬相关蛋白(PINK1、Parkin)及信号通路蛋白表达；CCK-8法测定细胞活力；利用VDAC1过表达质粒进行功能回复实验。

研究结果

3.1. UA改善APP/PS1小鼠认知功能障碍并减少Aβ沉积

Morris水迷宫显示UA显著缩短模型鼠逃避潜伏期，减少目标象限搜索路径，且不影响运动能力。免疫荧光证实UA治疗组海马区Aβ斑块减少，提示其具有清除Aβ的潜力。

3.2. UA激活自噬通路

Western blot结果显示UA显著提高海马组织LC3BII/I比值，降低p62表达，同时上调线粒体自噬关键蛋白PINK1和Parkin，表明UA能同时激活宏观自噬和线粒体自噬。

3.3. UA调控PI3K/AKT/mTOR和AMPK信号通路

在APP/PS1小鼠脑中，UA抑制PI3K/AKT/mTOR通路磷酸化水平，激活AMPK磷酸化。值得注意的是，UA显著下调VDAC1表达，其效果与VDAC1抑制剂DIDS相当。

3.4-3.6. 细胞实验验证

在Aβ_1-42损伤的N2a和PC12细胞中，UA(10 μM)预处理不仅提高细胞存活率，还通过相同机制激活自噬、抑制凋亡。过表达VDAC1可逆转UA对自噬的促进作用，证实VDAC1是UA发挥作用的关键靶点。

3.7-3.8. 机制解析

VDAC1过表达实验明确显示：UA通过抑制VDAC1，进而双重调控PI3K/AKT/mTOR(抑制)和AMPK(激活)信号通路，形成促进自噬的"双开关"机制。

结论与意义

该研究首次阐明UA通过靶向VDAC1调控自噬缓解AD的分子机制：① 在APP/PS1小鼠中改善认知功能并减少Aβ沉积；② 在细胞模型中证实UA-VDAC1-自噬轴的神经保护作用；③ 揭示VDAC1作为UA下游效应器的核心地位。这项研究不仅为AD治疗提供了新的候选药物，还创新性地提出通过调控肠道菌群代谢物-线粒体通道蛋白-自噬网络干预神经退行性疾病的新策略。尽管存在样本量较小、未检测自噬流等局限，但研究为开发靶向VDAC1的AD治疗药物奠定了重要理论基础，具有显著的转化医学价值。