基质与细胞骨架张力调控拉伸诱导的钙信号传导：肌腱机械转导的体外模型研究

　　这篇研究通过构建动态原组织模型，揭示了细胞外基质（ECM）沉积和细胞骨架力学对肌腱细胞机械转导（mechanotransduction）的核心调控作用。作者以钙信号（Ca2+）为生理标记，发现ECM成熟使应变敏感性提升8倍（40%→5%），并证实ECM损伤与钙信号启动存在直接关联，为肌腱疾病治疗提供了新靶点。

　　

Highlight

基质与细胞骨架张力门控拉伸诱导的钙信号

Abstract

细胞外基质（ECM）与机械负荷共同塑造细胞行为，但其相互作用机制尚不明确。我们利用人类肌腱细胞和活细胞钙成像技术开发了动态原组织模型，研究ECM和细胞力学如何调控机械转导。拉伸诱导的钙信号作为功能读数显示：抗坏血酸依赖性ECM沉积对原组织成熟至关重要，能使生理应变下的钙信号恢复。ECM合成与机械整合显著提升拉伸敏感性，将触发钙响应的应变阈值从单细胞的40%降至成熟原组织的5%。组织断裂与钙信号启动的强相关性表明其机制与ECM损伤相关。破坏ECM完整性、细胞排列或细胞骨架张力会降低机械敏感性，证实了ECM与细胞骨架的整合及力学特性对钙信号传导的调控。本研究首次在体外复现了啮齿动物肌腱外植体的钙信号现象，填补了细胞尺度与组织尺度机械转导的研究空白。

Statement of significance

肌腱ECM失调是肌腱病变的核心，而物理疗法的机械负荷是唯一公认的治疗手段。肌腱细胞能根据力学需求修复ECM，但其感知负荷的机制——尤其是基质或细胞骨架力学的作用——仍不明确。动物模型往往不实用，现有体外模型又缺乏生理相关性。我们开发的动态体外模型成功复现了负荷诱导的钙信号（啮齿动物肌腱中的生理反应），并证明基质和细胞骨架力学是机械感知的关键。该模型以已验证的感官响应为锚点，显著提升生理相关性，为研究肌腱退化与修复机制提供了新平台。

Introduction

肌腱损伤与肌腱病是全球性公共卫生难题，其愈合缓慢且25%会转为慢性，严重影响生活质量并导致运动生涯终结。健康肌腱由高度有序的胶原和少量细胞组成，而损伤后会出现细胞增殖异常、排列紊乱及胶原结构破坏。目前物理疗法（机械负荷调控）是金标准治疗，但具体机制仍待阐明。虽然已发现多种机械传感器（如黏着斑、GPCRs、离子通道）和通路（如HIPPO、MAPK/ERK、Rho/ROCK），但它们在肌腱生物学中的时空调控规律仍不清晰。我们前期在啮齿动物肌腱中发现：机械负荷激活的钙信号通过离子通道调控组织适应性，并提升运动表现。但外植体模型存在ECM操纵困难等问题，本研究通过体外重建生理应变下的钙信号，为解析ECM与细胞骨架的协同机制提供了新工具。

Discussion

肌腱修复中的机械转导分子机制长期悬而未决。我们此前发现钙信号是肌腱超负荷的关键响应，本次构建的体外模型不仅复现了这一现象，更揭示了ECM与细胞骨架力学的交互调控。该模型可拓展至其他力学敏感组织研究，并为开发靶向ECM-细胞骨架网络的肌腱治疗策略奠定基础。