cGAMP通过激活Nrf2/HO-1/GPX4通路减轻缺血性脑卒中氧化应激与铁死亡的双重神经保护机制

　　本研究揭示了免疫调节代谢物cGAMP（2′3′-环GMP-AMP）通过非经典cGAS-STING途径激活Nrf2/HO-1/GPX4通路，显著抑制线粒体氧化应激与脂质过氧化，改善脑缺血再灌注损伤中的铁死亡（ferroptosis）和神经功能缺损。该发现为缺血性脑卒中（IS）治疗提供了新型双重靶点策略。

　　

Highlight

cGAMP通过Nrf2/HO-1/GPX4通路减轻缺血性脑卒中氧化应激与铁死亡

Reagent

本研究使用以下试剂：cGAMP（杭州新奥生物）、线粒体超氧化物荧光探针（MT14）、活性氧（ROS）检测试剂盒（BL714A）、谷胱甘肽（GSH）检测试剂盒（BL874A）、Nrf2抑制剂ML-385等。

cGAMP减少MCAO小鼠脑梗死体积并改善神经运动功能

TTC染色显示，cGAMP高剂量组较依达拉奉组更显著缩小脑梗死面积（图1A-B）。Longa评分、悬尾测试等行为学实验证实cGAMP可改善神经运动功能障碍，且效果呈剂量依赖性。

Discussion

本研究发现cGAMP通过STING非依赖途径激活Nrf2转录因子，上调血红素加氧酶-1（HO-1）和谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4），抑制脂质过氧化产物MDA生成，保护线粒体嵴结构完整性。药理学抑制实验（ML-385阻断Nrf2、ML-210抑制GPX4）完全逆转了cGAMP的保护效应，证实该通路特异性。

Conclusion

cGAMP作为新型氧化还原-铁死亡双重调节剂，为缺血性脑卒中治疗提供了创新靶点。其通过"代谢重编程-抗氧化-抗铁死亡"三联机制发挥作用，突破现有神经保护剂的治疗时间窗限制。

（注：翻译严格保留专业术语如Nrf2、GPX4等大小写格式，使用²⁺标注铁离子价态，并采用"线粒体嵴"等生动表述）