HSP90特异性抑制剂PSY-2–12通过激活自噬改善细胞衰老：急性肾损伤的新型抗衰老靶点

　　（编辑推荐）本研究揭示HSP90特异性抑制剂PSY-2–12通过激活beclin-1介导的自噬通路（autophagy），显著减轻顺铂（CP）诱导的肾近端小管细胞衰老及急性肾损伤（AKI），并抑制衰老相关分泌表型（SASP）。该发现为AKI治疗提供了潜在senomorphic（衰老调节）药物靶点。

　　

Highlight

本研究首次证实HSP90特异性抑制剂PSY-2–12（PSY）通过激活自噬发挥抗衰老作用。在顺铂（CP）诱导的肾近端小管细胞（HK-2）和血管紧张素II（AngII）诱导的人脐静脉内皮细胞（HUVECs）衰老模型中，PSY显著降低β-半乳糖苷酶（SA-β-Gal）活性和p16表达，同时上调核纤层蛋白B1（lamin B1）。动物实验进一步显示PSY可降低AKI小鼠血清尿素、肌酐及肾损伤分子-1（KIM-1）水平。

Mechanistic Insights

机制研究表明，PSY通过增强beclin-1表达促进自噬流（autophagic flux）。当使用自噬抑制剂或敲低beclin-1时，PSY的抗衰老效应被完全逆转。有趣的是，PSY还能抑制衰老相关分泌表型（SASP）关键因子IL-1α和IL-6的释放，阻断衰老信号的恶性循环。

Discussion

这些发现为HSP90抑制剂的临床转化提供新思路：传统抗癌药物PSY可通过"一石二鸟"策略——既靶向肿瘤微环境中的衰老细胞，又保护肾脏免受化疗毒性。未来需探索PSY在衰老相关疾病（如慢性肾病CKD）中的跨适应症应用潜力。

Conclusion

PSY作为特异性HSP90抑制剂，通过beclin-1/自噬轴成为对抗AKI的新型senomorphic候选药物，为衰老相关器官损伤治疗开辟了新途径。