综述：应激诱导的血脑屏障区域特性

　　这篇综述系统阐述了应激对血脑屏障（BBB）结构和功能的区域异质性影响，揭示了脑区特异性、应激模式、性别差异等因素如何通过炎症（NF-κB）、氧化应激（ROS）和神经内分泌（HPA轴）等通路导致BBB损伤，并探讨其在阿尔茨海默病（AD）和抑郁症等神经系统疾病中的治疗潜力。

　　

血脑屏障结构与功能

血脑屏障（BBB）是由脑微血管内皮细胞（BMECs）、星形胶质细胞、周细胞和基底膜构成的神经血管单元（NVU），通过紧密连接（TJs）和粘附连接（AJs）严格调控脑内微环境稳态。BMECs高表达葡萄糖转运体（GLUT1）和P-糖蛋白（P-gp），而星形胶质细胞终足的水通道蛋白（AQP4）参与水分子转运。周细胞通过PDGFR-β信号调控血管稳定性，基底膜中的层粘连蛋白和Ⅳ型胶原则提供结构支持。

应激诱导的BBB区域病理特征

海马区：慢性不可预知温和应激（CUMS）和创伤后应激障碍（PTSD）模型中，Claudin-5和Occludin表达降低，伴随血清S100β升高。前额叶皮层（PFC）：慢性社交挫败应激（CSDS）导致雌性小鼠Claudin-5减少，IL-6渗入增加。伏隔核（NAc）和杏仁核在心理应激下易出现TJ蛋白降解，而物理应激（如极端温度）则广泛影响丘脑和下丘脑。

区域异质性的影响因素

脑区特性：灰质血管密度高于白质，海马CA1区星形胶质细胞耦合性强。应激模式：急性寒冷应激引发短暂BBB开放，而慢性束缚应激（CRS）导致不可逆的基底膜损伤。性别差异：雌激素通过上调AQP4增强BBB紧密性，女性抑郁症患者PFC的BBB损伤更显著。

分子机制与治疗靶点

炎症通路：应激激活小胶质细胞M1表型，释放IL-1β和TNF-α，通过NF-κB下调TJ蛋白。氧化应激：线粒体ROS促进MMP-9分泌，降解Claudin-5和基底膜成分。神经内分泌：糖皮质激素（GCs）剂量依赖性地调节ZO-2表达，HPA轴过度激活加剧BBB渗漏。

BBB异质性的临床价值

在AD中，周细胞损失导致脑血流（CBF）减少，而靶向载脂蛋白E（APOE）亚型可改善Aβ清除。聚焦超声（FUS）已进入临床试验，用于海马区BBB临时开放以递送药物。纳米颗粒通过响应缺血微环境（如pH敏感型）实现精准给药，而中性粒细胞仿生外泌体可靶向胶质瘤炎症区域。

展望

单细胞测序（scRNA-seq）揭示了应激敏感型BMECs亚群，空间转录组技术则定位了脑区特异性内皮-周细胞配体-受体对。未来需结合组织透明化技术，深化BBB异质性在神经疾病精准治疗中的应用。