综述：靶向Delta样配体3（DLL3）在肺和胃肠胰神经内分泌癌中的新型疗法

　　（编辑推荐）本综述系统阐述了神经内分泌癌（NECs）中Delta样配体3（DLL3）的靶向治疗进展，涵盖Notch通路机制、免疫组化（IHC）评估及抗体偶联药物（ADCs）、双特异性T细胞衔接器（BiTEs）等创新疗法，为小细胞肺癌（SCLC）和胃肠胰神经内分泌癌（GEP-NECs）的精准治疗提供新范式。

　　

病理学分类与临床挑战

神经内分泌肿瘤（NENs）根据世界卫生组织（WHO）2022年分类分为高分化神经内分泌瘤（NETs）和低分化神经内分泌癌（NECs）。NECs以高增殖指数（Ki-67>20%）和侵袭性强为特征，5年总生存率不足5%，临床亟需突破性疗法。

Notch通路与DLL3的生物学特性

DLL3作为Notch通路非典型配体，在SCLC和GEP-NECs中特异性高表达。其独特之处在于无法激活Notch受体，反而通过内质网滞留促进肿瘤干细胞特性。免疫组化（IHC）检测显示≥1%肿瘤细胞染色即为阳性，高表达（≥75%）与不良预后相关。

靶向策略的创新突破

目前三大方向最具潜力：

1. 1.

   抗体偶联药物（ADCs）：如Rovalpituzumab tesirine通过抗DLL3抗体搭载DNA交联剂，但因毒性问题暂停开发；

2. 2.

   双特异性T细胞衔接器（BiTEs）：Tarlatamab（AMG757）同时靶向DLL3和CD3，II期研究显示客观缓解率达40%；

3. 3.

   CAR-T细胞疗法：临床前模型证实DLL3-CAR-T可穿透血脑屏障。

肿瘤免疫微环境的关联

多组学分析揭示SCLC分子亚型（SCLC-A/N/P/I）中，神经内分泌高亚型（SCLC-A/N）呈现"冷肿瘤"特征，DLL3高表达与PD-L1低表达、T细胞浸润减少相关，提示联合免疫检查点抑制剂可能增效。

未来展望

尽管挑战犹存（如治疗耐药性和中枢神经系统转移），DLL3靶向治疗已从实验室迈向临床。Tarlatamab的III期研究（DeLLphi-304）可能改变ES-SCLC治疗格局，而¹⁷⁷Lu标记的DLL3抗体有望实现诊疗一体化。精准筛选患者和优化联合策略将是下一步重点。