阿魏酸通过调控PI3K/AKT/mTOR通路改善丙戊酸诱导斑马鱼自闭症样行为的神经保护机制研究

　　本研究针对丙戊酸(VPA)诱发自闭症谱系障碍(ASD)的神经毒性问题，通过斑马鱼模型探究阿魏酸(FA)对PI3K-AKT-mTOR通路的调控作用。研究发现FA(100-200 mg/kg)能显著改善VPA(500 μM)诱导的行为异常、氧化应激和神经炎症，其机制涉及AKT磷酸化水平和mTOR信号通路的调节，为ASD治疗提供了新型天然化合物干预策略。

　　

自闭症谱系障碍(ASD)是一种复杂的神经发育性疾病，其发病率近年来呈显著上升趋势。丙戊酸(VPA)作为临床常用的抗癫痫药物，已被证实孕期暴露会诱发子代ASD样症状，但关于其成年期神经毒性的研究仍存在空白。更关键的是，目前ASD治疗药物如利培酮存在明显副作用，亟需寻找安全有效的替代方案。在此背景下，Dhrita Chatterjee和Shamsher Singh团队创新性地利用斑马鱼模型，探索天然酚酸化合物阿魏酸(FA)对VPA诱导神经损伤的保护机制。

研究采用行为学分析(T迷宫、新罐游动测试NTDT)、氧化应激指标检测、免疫组化(AKT)和ELISA(PI3K/mTOR)等关键技术，通过建立VPA(500 μM)暴露的斑马鱼ASD模型，系统评估了FA(50-200 mg/kg)的干预效果。

行为学改变：VPA暴露组在T迷宫测试中表现出显著认知灵活性受损(p<0.001)，NTDT显示焦虑样行为增加，社会互动时间减少65%。FA治疗组(特别是200 mg/kg)使这些行为参数恢复至接近正常水平(p<0.05)。

分子机制：ELISA检测揭示VPA使PI3K活性降低42%，mTOR表达量下降38%(p<0.001)，而FA处理显著逆转这种抑制效应。免疫组化显示FA通过促进AKT磷酸化(p-AKT)恢复突触可塑性，其效果优于阳性对照利培酮(0.5 mg/kg)。

组织病理学：FA治疗显著减轻VPA引起的海马区神经元空泡变性和小脑浦肯野细胞丢失，100 mg/kg组使神经元密度提升2.3倍(p<0.001)。

该研究首次阐明FA通过三重机制发挥神经保护作用：①清除过量的活性氧(ROS)维持氧化平衡；②抑制促炎因子TNF-α产生；③精确调控PI3K-AKT-mTOR信号轴。这些发现不仅为理解ASD发病机制提供了新视角，更重要的是确立了FA作为多靶点天然神经保护剂的转化医学价值。论文发表于《Comparative Biochemistry and Physiology Part C: Toxicology》，为开发基于膳食酚酸的ASD干预策略奠定了重要理论基础。