新型线粒体复合物I抑制剂C458在阿尔茨海默病模型中的治疗评估：从分子设计到临床前验证

　　本研究针对阿尔茨海默病(AD)治疗中靶向线粒体功能障碍的创新需求，开发了新型线粒体复合物I(mtCI)抑制剂C458。通过理性药物设计和结构-活性关系研究，团队证实C458能选择性抑制mtCI并激活AMPKα介导的神经保护通路，在APP/PS1小鼠模型中显著改善认知功能、减少Aβ和p-Tau病理，并在人源类器官中验证疗效。该研究为开发AD疾病修饰疗法提供了新策略。

　　

阿尔茨海默病(AD)作为最常见的神经退行性疾病，其治疗面临重大挑战。尽管近期靶向β淀粉样蛋白(Aβ)的单克隆抗体获得批准，但这类药物仅能延缓疾病进展且存在安全性风险。越来越多的证据表明，线粒体功能障碍是AD早期病理特征，与Aβ沉积和Tau蛋白过度磷酸化形成恶性循环。线粒体复合物I(mtCI)作为氧化磷酸化系统的"第一站"，其功能异常会导致能量代谢紊乱和氧化应激。有趣的是，适度抑制mtCI反而能激活细胞应激反应通路，这为开发新型神经保护剂提供了独特思路。

为验证这一假说，Mayo Clinic的Eugenia Trushina团队在《eBioMedicine》发表了突破性研究。研究人员首先通过理性药物设计改造先导化合物CP2，开发出具有更优药代特性的新型mtCI抑制剂C458。研究采用多学科交叉方法，包括：1）基于MC65细胞系的高通量药物筛选；2）线粒体功能检测（Seahorse能量代谢分析、³¹P-NMR波谱）；3）APP/PS1转基因小鼠的行为学和组织学评估；4）人iPSC来源的脑类器官模型验证；5）AMPKα1/α2基因敲除细胞机制研究。

在"设计合成C458"部分，研究团队通过结构优化获得分子量更小、合成步骤更简化的C458。该化合物在MC65细胞模型中展现出4.6 nM的EC₅₀值，较CP2提高30倍。通过竞争性结合实验和pull-down技术，证实C458特异性结合mtCI的醌腔(Qd位点)，但仅引起15%的酶活性抑制，远低于完全抑制剂鱼藤酮。

"靶点验证"结果显示，C458能穿透血脑屏障，脑/血浆比达3.18。单次给药即可激活AMPKα及其下游靶点ACC，并持续24小时。在APP/PS1小鼠中，7个月的治疗显著改善新物体识别和Morris水迷宫测试表现，增强海马长时程增强(LTP)，这些效应与突触可塑性改善相关。

"代谢调控"研究发现，C458治疗使小鼠呼吸交换率(RER)提高，显示葡萄糖利用改善。³¹P-NMR显示脑内磷酸肌酸/ATP比值呈上升趋势，表明能量储备增强。这些发现与细胞实验中"备用呼吸容量"(SRC)提升的结果一致，说明C458能优化能量代谢。

在"氧化应激与炎症"部分，C458使MC65细胞的NADPH和GSH水平恢复，降低APP/PS1小鼠脑内丙二醛(MDA)含量。血浆细胞因子检测显示IL-1β、TNFα等促炎因子显著减少。机制研究表明，这些效应依赖于AMPKα激活，因为在AMPKα1/α2敲除细胞中，C458无法诱导抗氧化和抗炎反应。

最令人振奋的是"人源类器官验证"结果。在携带APOE4/4基因型的AD患者iPSC衍生类器官中，C458处理48小时即降低Aβ42/Aβ40比值和p-Tau/Tau比值，且不影响γ-分泌酶活性，表明其作用不依赖淀粉样蛋白生成途径的直接调控。

讨论部分强调，该研究首次系统证实适度抑制mtCI可通过AMPKα介导的多通路协同发挥神经保护作用。与完全抑制剂不同，C458引起的轻度能量应激模拟了运动和热量限制的有益效应，包括：激活线粒体生物发生(PGC1α上调)、增强自噬(ULK1磷酸化)、改善氧化还原平衡(NADPH/GSH增加)和抑制神经炎症(NF-κB下调)。特别值得注意的是，C458在APP/PS1小鼠长达7.5个月的慢性给药中表现出良好安全性，且能同时靶向AD的两大核心病理特征。

这项研究的意义在于：1）建立了从靶点验证到临床前研究的完整药物开发链条；2）提出"适度能量应激"作为AD治疗新范式；3）为开发具有疾病修饰作用的小分子药物提供模板。未来研究将聚焦于优化给药方案、探索生物标志物以及评估在散发性AD模型中的疗效，推动该类药物向临床转化。