新型姜黄素类似物5e通过抑制HDAC8展现显著抗白血病活性：从分子设计到体内验证

　　这篇研究报道了10种新型姜黄素类似物的合成与抗白血病活性筛选，其中化合物5e通过诱导活性氧(ROS)生成、破坏线粒体膜电位(MMP)并激活内源性凋亡通路（上调cytochrome c和cleaved caspase-3），在体外对MOLT-4等白血病细胞系及体内Dalton’s淋巴瘤模型均表现出优于姜黄素的活性。特别值得注意的是，5e通过显著抑制组蛋白去乙酰化酶(HDACs)，尤其是与HDAC8的强结合，揭示了其表观遗传调控机制。

　　

亮点

本研究设计合成的姜黄素类似物5e展现出三大突破性特征：(1) 体外抗白血病活性较天然姜黄素提升显著；(2) 通过双重机制——即诱发氧化应激（ROS暴增）和表观遗传调控（HDAC抑制）协同作用；(3) 在动物模型中实现肿瘤消退且系统毒性极低。

化学合成与仪器

所有化合物采用"一锅法"高效合成：首先通过苯肼与取代苯乙酮缩合生成吡唑中间体，再经Vilsmeier-Haack甲酰化反应引入关键醛基。产物经核磁共振(¹H/¹³C NMR)、质谱(HRMS)和元素分析确认结构，纯度通过高效液相色谱(HPLC)验证≥98%。

作用机制讨论

全球白血病死亡率高居癌症第十位，而5e的创新性体现在：

• 表观遗传靶向：抑制HDACs效率超越姜黄素，与经典抑制剂曲古抑菌素A(Trichostatin A)相当

• 凋亡通路激活：Western blot显示Bcl-2/Bax比例逆转，线粒体cytochrome c释放量增加3.2倍

• 细胞周期阻滞：使78%细胞滞留于凋亡特征性的sub-G₀/G₁期

结论

化合物5e作为首个兼具吡唑双帽结构和哌啶酮金属结合域的HDAC8抑制剂，其"表观遗传调控-氧化应激-凋亡诱导"三重作用机制为白血病治疗提供了新策略。分子对接显示其与HDAC8活性口袋的结合能(-9.8 kcal/mol)显著优于对照药物，为后续临床转化奠定基础。