综述：生物电子等排体：开发新型抗癌药物的策略

　　这篇综述系统阐述了生物电子等排体（Bioisosterism）在抗癌药物开发中的关键作用。通过经典/非经典生物电子等排体替换策略（如三唑环、吡啶嗪等），可优化药物分子的选择性（PCAF抑制剂）、克服耐药性（EGFR突变）并改善药代动力学（PI3K/AKT通路调节）。特别关注了在乳腺癌（HER2/neu）、非小细胞肺癌（NSCLC）等肿瘤治疗中的应用前景。

　　

癌症治疗的分子魔术：生物电子等排体革命

引言

20世纪初提出的生物电子等排概念，历经Langmuir的电子层理论（N₂/CO等电子体）、Grimm氢化物位移法则（如-CH₂-替换-NH-），最终由Burger定义为"具有相似电子分布与物理性质的基团"。这种分子层面的"变形术"现已成为抗癌药物优化的核心策略，通过精准替换原子或基团（如用三唑环替代吡啶嗪），既能保持药理活性，又能提升代谢稳定性。

癌症的分子困境

2022年全球970万癌症死亡病例中，乳腺癌（HER2/neu过表达）和肺癌（EGFR突变）等恶性肿瘤的耐药性问题尤为突出。肿瘤细胞通过持续激活增殖信号（如PI3K/AKT通路）、逃逸生长抑制等机制，使传统化疗药物失效。此时，生物电子等排体如同分子手术刀，可精细改造药物结构以突破耐药屏障。

经典与非经典策略

经典生物电子等排体遵循Grimm法则，包括：

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  单价替换（-F/-OH/-NH₂）

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  环等价物（苯环/噻吩互换）

  非经典类型则突破原子数限制，如：

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  环状/链状结构互换（吗啉环替换叔丁基）

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  形状模拟（平面芳香环替代立体烷基）

抗癌实战案例

在1,2,4-三唑并[4,3-c]喹唑啉衍生物设计中，研究者固定三唑环N-1位点以维持与PCAF蛋白Asn1436的氢键，同时用吡啶嗪生物电子等排体优化结合能（ΔG降低至11.52 kcal/mol）。另一项针对EGFR^T790M突变的研究中，将丙烯酰胺基替换为炔烃基，显著降低肝毒性并维持对Cys797的共价结合能力。

未来展望

随着量子力学计算和AI预测技术的发展，生物电子等排策略正从经验科学迈向精准设计。特别是在克服肿瘤异质性和血脑屏障穿透等挑战中，这种"分子变形术"将继续引领下一代抗癌药物的开发浪潮。