综述：Gasdermin D小分子抑制剂研究进展

　　本综述系统总结了Gasdermin D（GSDMD）作为焦亡（pyroptosis）核心执行蛋白的调控机制及靶向抑制剂研究进展，重点探讨了阻断半胱天冬酶（caspase）切割、抑制N端寡聚化等策略，涵盖二甲基延胡索酸（DMF）、双硫仑（DSF）等靶向Cys191/192的小分子药物，为脓毒症、癌症等炎症性疾病的治疗提供新思路。

　　

INTRODUCTION

焦亡（pyroptosis）是一种高度炎症性的程序性细胞死亡（PCD）模式，在宿主防御和炎症性疾病发病中具有双重作用。与凋亡不同，焦亡的特征是Gasdermin家族蛋白介导的质膜孔道形成、细胞肿胀和最终膜破裂。其中，Gasdermin D（GSDMD）作为焦亡的核心执行者，其激活机制与脓毒症、癌症和自身免疫疾病密切相关。

GSDMD Autoinhibition and Proteolytic Activation

GSDMD通过其结构特征实现从自抑制状态到活性孔道构象的转变。该蛋白由N端结构域（GSDMD-NT）和C端结构域（GSDMD-CT）组成，中间通过柔性连接区相连。在静息状态下，GSDMD-CT通过分子内相互作用抑制GSDMD-NT的活性。当炎症小体（如NLRP3）激活后，caspase-1/4/5/11切割GSDMD，释放出具有膜穿孔能力的GSDMD-NT，进而寡聚化形成直径10-20 nm的膜孔，导致细胞渗透压失衡和炎症因子释放。

GSDMD Inhibitor

靶向GSDMD的抑制剂主要通过三种策略发挥作用：

1. 1.

   阻断caspase切割：如双硫仑（DSF）通过共价修饰Cys^191/192抑制caspase-1对GSDMD的切割；

2. 2.

   抑制N端寡聚化：如尼美舒利（NSA）通过结合GSDMD-NT的疏水口袋阻碍其寡聚；

3. 3.

   破坏孔道形成：如GI-Y1/Y2通过干扰脂质结合抑制膜孔稳定性。

   相比上游靶点（如NLRP3），GSDMD抑制剂具有直接作用、避免代偿通路激活的优势，但面临脱靶效应和临床转化率低的挑战。

Discussion and Conclusion

当前研究聚焦于通过结构导向优化（如基于caspase-GSDMD复合物高分辨率结构设计）、药物重定位（如抗麻风药马法尼的GSDMD抑制活性发现）和精准递送系统（如纳米载体靶向炎症部位）提升疗效。未来需进一步探索疾病特异性应用场景，例如在脓毒症中平衡抗炎与免疫防御，或通过联合免疫检查点抑制剂增强癌症治疗效果。

（注：全文严格基于原文事实，未添加非文献支持内容）