新型苯并呋喃-7-甲酰胺类PARP1/c-Met双靶点抑制剂的发现及其克服c-Met扩增介导的PARP1抑制剂获得性耐药研究

　　本文报道了一种基于苯并呋喃-7-甲酰胺骨架的新型PARP1/c-Met双靶点抑制剂S12的开发，其通过同时抑制PARP1（IC50=21.8 nM）和c-Met（IC50=30.2 nM）克服了c-Met扩增导致的PARP1抑制剂（PARP1i）获得性耐药问题。该研究为合成致死（synthetic lethality）疗法提供了新策略，并在HCT116OR异种移植模型中展现出显著抗肿瘤效果。

　　

Highlight

本研究通过将PARP1抑制剂Mefuparib的苯并呋喃-7-甲酰胺药效团与c-Met抑制剂结构融合，设计出新型PARP1/c-Met双靶点抑制剂。相较于前期获得的化合物16，优化后的S12具有更低的分子量和更优的水溶性，其对PARP1（IC₅₀=21.8 nM）和c-Met（IC₅₀=30.2 nM）的抑制活性显著，并在HCT116OR耐药模型中验证了其逆转c-Met介导的PARP1i耐药能力。

Design of Novel PARP1/c-Met dual inhibitors

采用药效团链接策略，将Mefuparib的苯并呋喃核心替换原有化合物16的酞嗪结构，构建了兼具PARP1抑制活性和c-Met靶向性的新骨架。通过系统性结构优化，最终获得能同时阻断PARP1酶活性和c-Met磷酸化信号的双功能分子。

Conclusions

候选化合物S12通过双重抑制机制：①阻断PARP1催化域Tyr907磷酸化以恢复抑制剂敏感性；②抑制c-Met对Rad51的调控从而削弱同源重组修复（HR）功能。这种"双管齐下"策略为克服PARP1i临床耐药提供了全新解决方案。