综述：克服EGFR突变耐药性：非小细胞肺癌治疗中酪氨酸激酶抑制剂的双重抑制策略

　　这篇综述系统探讨了针对非小细胞肺癌（NSCLC）中表皮生长因子受体（EGFR）突变耐药性的突破性策略。通过分析第三代EGFR抑制剂（如奥希替尼）的临床局限性，提出双重靶向EGFR/MET/HER2等通路的联合治疗方案，强调4-苯氧基喹唑啉衍生物等新型支架设计在克服T790M/C797S突变耐药中的潜力，为改善患者生存预后提供理论依据。

　　

INTRODUCTION

肺癌作为全球癌症相关死亡的首要病因，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占比高达85%。尽管化疗仍是基础手段，但靶向表皮生长因子受体（EGFR）的酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）彻底改变了治疗格局。从第一代吉非替尼（2.1）到第三代奥希替尼，这些药物通过竞争性结合ATP口袋抑制EGFR信号传导，却面临T790M/C797S突变等耐药挑战。

RESEARCH PROGRESS ON SMALL MOLECULE INHIBITORS

EGFR-TKIs的迭代发展呈现鲜明特征：第一代可逆抑制剂吉非替尼（2.1）和厄洛替尼（2.2）对敏感型EGFR突变有效，但T790M突变导致空间位阻；第二代阿法替尼（5.2）含迈克尔受体实现共价结合，却伴随毒性增加；第三代奥希替尼通过丙烯酰胺基团靶向C797残基，但对顺式构象突变无效。这种"道高一尺魔高一丈"的博弈促使研究者探索更广谱的解决方案。

OTHER RESISTANCE MECHANISMS

耐药机制呈现"四重奏"特征：1）EGFR二次突变（如T790M/C797S）；2）下游PI3K/AKT/mTOR通路再激活；3）旁路信号如MET/HER2扩增；4）组织学转化。值得注意的是，MET扩增见于20%奥希替尼耐药病例，而PIK3CA突变导致PTEN缺失可独立引发耐药。这种信号网络的"冗余性"凸显单一靶向治疗的局限性。

DUAL INHIBITION STRATEGY

NEJ1009临床试验揭示：吉非替尼联合卡铂/培美曲塞（CGP）方案使中位无进展生存期（PFS）延长至20.9个月。但药代动力学个体差异促使研究者开发"一箭双雕"的双靶点抑制剂。4-苯氧基喹唑啉支架通过巧妙整合阿法替尼（5.2）和foretinib（5.1）的结构特征，其衍生物5.3a对EGFR^L858R/T790M和c-Met的IC₅₀分别达0.9nM和1.2nM，在H1975移植瘤模型中抑制率达82.3%。

4-phenoxyquinazoline derivative

该支架的构效关系研究揭示：饱和脂肪酰胺增强MET抑制，丙烯酰胺基团维持EGFR共价结合，而脲基团优化溶解性。特别值得注意的是，引入氯原子（化合物5.3f）使EGFR^{Del19/T790M/C797S}抑制活性提升3倍，这种"三位一体"设计为克服复杂突变谱提供新思路。

CONCLUSION

面对肿瘤细胞的"进化智慧"，前瞻性靶向组合策略展现出显著优势。EGFR/MET双重抑制剂不仅能延缓耐药出现，还可通过协同效应降低给药剂量。未来研究应聚焦于动态监测耐药突变谱，开发可逆/共价结合的智能型多靶点支架，最终实现NSCLC治疗的精准化与个体化。