基于纵向循环肿瘤DNA动态变化的治疗无关性联合模型预测转移性非鳞状非小细胞肺癌一线治疗方案生存期

　　本研究针对转移性非鳞状NSCLC患者一线治疗方案的生存预测难题，开发了一种不依赖治疗信息的纵向ctDNA动态联合模型。通过分析IMpower150试验中466例患者的ctDNA数据，研究人员建立了包含疾病动力学和生存分析的双子模型，验证结果显示该模型能准确预测ABCP、ACP和BCP三种方案的OS（中位误差<20%），为临床早期决策提供了新型生物标志物工具。

　　

肺癌作为全球癌症相关死亡的首要原因，其中非小细胞肺癌(NSCLC)占比高达85%。尽管PD-1/PD-L1抑制剂等免疫检查点抑制剂(ICIs)的出现显著改善了晚期NSCLC患者的生存，但如何早期预测不同治疗方案的效果仍是临床难题。传统的影像学评估存在滞后性，而组织活检又具有侵入性限制。循环肿瘤DNA(ctDNA)作为新兴液体活检标志物，能实时反映肿瘤负荷动态，但其在跨治疗方案生存预测中的应用尚未充分探索。

这项发表在《European Journal of Pharmaceutical Sciences》的研究，创新性地利用IMpower150临床试验数据，开发了首个治疗无关性(treatment-agnostic)的纵向ctDNA动态联合模型。研究团队从466例转移性非鳞状NSCLC患者中筛选出348例ctDNA阳性者，采用非线性混合效应模型刻画ctDNA动力学参数，再通过Cox比例风险模型将个体随机效应纳入生存分析。关键技术包括：基于311基因panel的杂交捕获测序(检测限0.1%等位基因频率)、非线性混合效应建模(nlmixr2软件实现)、21周landmark分析框架，以及训练集/测试集的平衡拆分策略。

【患者特征】

最终分析纳入348例基线ctDNA阳性患者，训练集(n=181)与测试集(n=167)在年龄、PD-L1状态等基线特征上均衡分布。所有患者随机接受ABCP(阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+化疗)、ACP(阿替利珠单抗+化疗)或BCP(贝伐珠单抗+化疗)治疗。

【ctDNA动态建模】

采用三参数非线性模型成功拟合ctDNA动态：基线水平(f₀)、衰减率(KD)和增长率(KG)。中位已知/可能致病突变等位频率(AF_kl)的模型拟合优度最佳(Pearson r=0.88)，其参数估计值为：自然尺度增长率0.0022周^-1(95%CI:0.0017-0.0029)，衰减率0.6327周^-1(95%CI:0.5338-0.7500)。

【预测性能比较】

在14种ctDNA指标中，AF_kl中位数表现最优：训练集C-index达0.63，测试集提升至0.66；2年OS预测AUC为0.75(训练)/0.73(测试)，优于突变计数等其他指标。模型在ACP组存在轻微高估(中位OS预测17.3 vs 实际13个月)，但最终试验数据验证差异<10%。

【跨治疗方案验证】

预测与观察生存曲线高度吻合：ABCP组中位OS预测17.4 vs 实际19个月；2年OS率预测39% vs 实际39%。测试集中BCP组的3年OS预测(24%)与观察值(25%)几乎一致，证实模型跨方案适用性。

这项研究首创的治疗无关性建模策略，突破了传统预测模型需要预先知道治疗信息的限制。通过早期(21周内)ctDNA动态监测，该模型能准确预测不同免疫联合方案的长期生存，为临床医生提供客观的决策工具。特别值得注意的是，模型仅基于ctDNA生物学参数(不依赖治疗方案信息)就能实现跨方案预测，这种"去偏倚"设计增强了在真实世界复杂治疗选择中的适用性。尽管存在样本量限制和外部验证需求，该研究为NSCLC精准医疗提供了创新方法论，未来整合PD-L1、TMB等多元生物标志物有望进一步优化预测效能。这项成果标志着液体活检从单纯的分子诊断向动态预后预测的重要跨越，为肿瘤治疗响应评估开辟了新范式。