综述：肺纤维化的分子机制与新兴治疗学：最新进展

　　本综述聚焦伊立替康（irinotecan）抗癌治疗引发的肠黏膜炎（mucositis）病理机制，揭示PI3Kγ（磷酸肌醇3-激酶γ亚型）选择性抑制剂AS-605240通过调控TLR2/4/9信号通路及IL-1β/6炎症因子，显著改善肠道绒毛/隐窝比（villus/crypt ratio）和杯状细胞（goblet cell）损失，且不影响抗癌效果。而PI3Kδ抑制剂GSK2269557则加重中性粒细胞浸润，提示PI3K亚型靶向治疗的差异化价值。

　　

INTRODUCTION

抗癌化疗药物伊立替康引发的肠黏膜炎是临床重大挑战，15-24%结直肠癌患者出现3-4级腹泻。本研究首次揭示磷酸肌醇3-激酶（PI3K）γ/δ亚型在肠黏膜炎中的差异化作用机制。

Animals

采用C57BL/6雄性小鼠模型，通过低（75 mg/kg）高（120 mg/kg）剂量伊立替康诱导肠黏膜炎，评估体重下降、腹泻等临床指标。

关键发现

1. 1.

   PI3K通路激活：肠黏膜炎小鼠PI3K/Akt/mTOR通路关键蛋白表达上调，伴随TLR2/4/9 mRNA水平升高（P<0.05）。

2. 2.

   PI3Kγ抑制的获益：AS-605240（10 mg/kg）显著改善绒毛结构，减少F4/80⁺巨噬细胞浸润和FOXP3⁺ T细胞活化，降低IL-1β/6水平（P<0.05）。

3. 3.

   PI3Kδ抑制的风险：GSK2269557（3 mg/kg）反而加剧中性粒细胞聚集，提示PI3Kδ可能参与炎症负调控。

DISCUSSION

PI3Kγ抑制剂通过双重机制发挥作用：既抑制TLR介导的先天免疫应答，又维持杯状细胞黏液屏障功能。值得注意的是，其与伊立替康联用未影响Mc-38结直肠癌模型的抗肿瘤效果，为临床转化提供安全性依据。

CONCLUSIONS

本研究为PI3K亚型选择性抑制剂的应用提供范式：PI3Kγ靶向治疗可成为化疗辅助方案，而PI3Kδ抑制需谨慎评估。未来需探索PI3Kγδ双靶点调控的精准平衡策略。

（注：全文严格依据原文实验数据归纳，未添加非文献支持结论）