PI3Kγ选择性抑制剂缓解伊立替康所致肠黏膜炎而不影响其抗癌效果的作用机制研究

　　本研究揭示了PI3Kγ（磷酸肌醇3-激酶γ亚型）在伊立替康诱导的肠黏膜炎中的关键作用。通过动物实验证明，选择性抑制PI3Kγ（使用AS-605240）能显著改善肠道损伤，降低TLR2/4/9表达和IL-1β/6水平，同时保持伊立替康的抗癌效果。而PI3Kδ抑制剂GSK2269557则加重炎症反应，为临床化疗副作用管理提供了新靶点。

　　

研究亮点

• PI3Kγ特异性抑制剂AS-605240显著改善伊立替康导致的肠道绒毛/隐窝结构破坏

• 抑制PI3Kγ可降低TLR2/4/9表达水平，减少促炎因子IL-1β和IL-6释放

• 该治疗保护杯状细胞完整性，有效缓解化疗相关性腹泻

• 双重优势：在保持伊立替康抗Mc-38结肠癌效果的同时减轻肠道毒性

讨论

PI3K抑制剂在炎症性疾病（Ghigo等, 2010）和肿瘤治疗（Li等, 2024）中具有重要价值。本研究发现PI3Kγ（而非PI3Kδ）选择性抑制能特异性缓解黏膜炎症状。现代化疗方案虽提高生存率，但约40%患者因严重不良反应需减量或中断治疗（Lalla等, 2014）。值得注意的是，PI3Kγ通过调控巨噬细胞标志物F4/80和转录因子FOXP3⁺ T细胞（P<0.05）发挥抗炎作用，而PI3Kδ抑制反而加剧中性粒细胞浸润。

结论

选择性靶向PI3Kγ可成为优化伊立替康治疗方案的新策略，尤其适用于对广谱PI3K抑制剂耐受性差的患者群体。该发现为癌症支持性治疗提供了精准干预靶点。