选择性抑制PI3Kγ可减轻伊立替康化疗所致肠黏膜炎且不影响其抗癌效果

　　【编辑推荐】本研究首次揭示选择性抑制PI3Kγ（AS-605240）能通过下调TLR2/4/9表达、减少IL-1β/6分泌及FOXP3+ T细胞浸润，显著改善伊立替康诱导的肠黏膜炎（特征性保持绒毛/隐窝比），而PI3Kδ抑制剂（GSK2269557）反而加重炎症。该发现为癌症化疗的减毒方案提供新靶点，且不干扰原药抗肿瘤效果。

　　

亮点聚焦

PI3Kγ选择性抑制减轻化疗肠黏膜炎机制

研究发现PI3Kγ抑制剂AS-605240（10 mg/kg）能显著改善伊立替康导致的肠道损伤：

• 病理改善：绒毛/隐窝比值提升，杯状细胞数量保留

• 炎症调控：中性粒细胞浸润减少，巨噬细胞标记物F4/80荧光强度降低

• 分子层面：TLR2/4/9表达下调，IL-1β和IL-6水平显著降低（P<0.05）

• 免疫调节：FOXP3⁺调节性T细胞转录因子表达受抑

关键对比

与PI3Kδ抑制剂GSK2269557（3 mg/kg）形成鲜明对比——后者不仅未缓解黏膜炎，反而加剧肠道中性粒细胞聚集和炎症反应。

抗癌效果验证

在Mc-38结肠癌小鼠模型中，PI3Kγ抑制未影响伊立替康的核心抗肿瘤活性，证明其减毒作用的特异性。

结论

选择性靶向PI3Kγ是平衡化疗疗效与毒副作用的可行策略，尤其适用于对泛PI3K抑制剂耐受性差的患者群体。