靶向SIRT1的生物工程细胞外囊泡通过重编程小胶质细胞时钟节律逆转应激诱导的非杓型高血压及心脑共病

　　【编辑推荐】本研究揭示CLOCK/SIRT1-HMGB1轴通过线粒体ROS驱动小胶质细胞（microglia）昼夜节律紊乱，导致RVLM（延髓头端腹外侧区）神经炎症和血压昼夜节律异常。创新性开发生物工程细胞外囊泡（MG-Sirt1-EVs）实现小胶质细胞特异性SIRT1递送，同步逆转心肌重构（改善E/A比值、下调BNP/cTnT）和神经精神症状，为高血压共病提供新型时序免疫治疗策略。

　　

Highlight关键发现

应激诱导的RVLM（延髓头端腹外侧区）小胶质细胞中CLOCK基因持续高表达，通过抑制SIRT1活性引发线粒体ROS风暴，导致HMGB1蛋白发生乙酰化修饰并释放促炎形式ds-HMGB1（二硫键HMGB1）。这种分子开关打破了血压昼夜节律，形成特征性的"非杓型"血压模式（夜间血压下降不足）。

Discussions科学对话

我们首次揭示：RVLM小胶质细胞的CLOCK基因节律震荡在应激性高血压（SIH）大鼠中完全消失。持续高表达的CLOCK如同"失控的节律起搏器"，通过SIRT1/HMGB1通路驱动神经炎症的恶性循环。特别值得注意的是，全脑SIRT1过表达会引发星形胶质细胞A1型极化（一种神经毒性表型），而特异性靶向小胶质细胞的MG-Sirt1-EVs则展现出"双刃剑变单刃"的治疗优势——既能修复心肌舒张功能（超声显示E/A比值提升），又可改善焦虑抑郁样行为。

Conclusion研究启示

本研究构建了"CLOCK-SIRT1-HMGB1"生物钟表观调控轴，而基于细胞外囊泡的时空精准治疗策略成功实现：

1）通过编辑分子生物钟重建HMGB1去乙酰化阈值

2）抑制ds-HMGB1驱动的神经炎症震荡

3）恢复自主神经活动的昼夜节律

这种"给细胞闹钟做校准"的创新方法，为高血压合并情绪障碍提供了突破性的共病干预方案。