新型β-内酰胺酶抑制剂Xeruborbactam（QPX7728）在健康成人中的首次人体I期研究：药代动力学、安全性与耐受性评估

　　这篇综述报道了β-内酰胺酶抑制剂Xeruborbactam（QPX7728）的首次人体I期临床试验，通过单次（SAD）和多次（MAD）剂量递增研究，证实其总药与游离药暴露量呈剂量依赖性增长，半衰期达26.8-32.0小时，肾排泄为主（尿排泄率71.5%-85.0%）。该药对A/B/C/D类β-内酰胺酶（包括KPC、NDM、OXA等）具有广谱抑制活性，且每日≤1000mg剂量下安全性良好，为应对碳青霉烯耐药肠杆菌（CRE）等"紧急威胁"病原体提供了新策略。

　　

ABSTRACT

这项首次人体I期研究评估了新型双靶点β-内酰胺酶抑制剂Xeruborbactam（QPX7728）在健康成人中的表现。通过随机双盲、安慰剂对照设计，单次剂量（250-2000mg）和多次剂量（500-1000mg）队列显示：总药与游离药的_max、AUC_0–24和AUC_0–INF均呈剂量依赖性增长。值得注意的是，总药平均终末半衰期达26.8-32.0小时，而游离药为20.7-22.4小时，约82.9%-85.0%的给药剂量通过尿液排泄。8小时给药间隔的蓄积比高达5.0-6.1，但每日1000mg连续7-10天给药耐受性良好，仅出现头痛、注射部位反应等轻微不良事件（AE）。

INTRODUCTION

面对CDC列为"紧急威胁"的碳青霉烯耐药肠杆菌（CRE）和鲍曼不动杆菌，以及产超广谱β-内酰胺酶（ESBL）肠杆菌等耐药菌，Xeruborbactam作为可同时抑制丝氨酸（A/C/D类如KPC、OXA）和金属β-内酰胺酶（B类如NDM）的创新药物，其开发具有重要临床意义。本研究旨在建立该药的首次人体药代动力学（PK）与安全性数据基础。

RESULTS

人口统计学

52名受试者（39例给药组，13例安慰剂）中男性占比91.7%，平均年龄26.8-33.8岁，BMI 24.7-25.5 kg/m²，各组基线特征均衡。

PK特征

单次给药后，250-2000mg剂量组的总药_max从38.16 mg/L升至153.50 mg/L，而游离药_max增幅更显著（3.13→41.07 mg/L）。值得注意的是，游离药呈现严格剂量比例关系（线性回归r=0.9983），但总药因浓度依赖性蛋白结合（结合率66.5%-97.0%）而偏离比例性。多次给药时，8小时给药方案产生显著蓄积（500mg组AUC增加5倍），而每日一次方案蓄积比仅1.25。

安全性

所有剂量组AE发生率与安慰剂相当（42.9% vs 42.9%）。唯一需关注的是4例丙氨酸转氨酶（ALT）升高，其中1例500mg组出现>3×ULN（156 U/L），但均在2-4周内自行恢复。无严重AE或治疗中断事件。

DISCUSSION

Xeruborbactam的PK特性支持其作为β-内酰胺抗生素的增效伙伴：长半衰期支持每日1-2次给药，高肾排泄提示肾功能调整需求。游离药的剂量线性暴露预示可预测的抗菌活性，而蛋白结合饱和现象在临床剂量范围内（≤1000mg）无显著影响。轻度ALT升高可能与药物代谢相关，但无肝毒性证据。

MATERIALS AND METHODS

研究采用3小时静脉输注（MAD队列首剂后改为8小时给药），通过HPLC-MS/MS法检测血浆/尿液浓度（定量限0.2 mg/L）。非房室模型分析显示，500mg q8h方案能在5-6剂后达稳态，符合30小时半衰期的预期。

这项研究为后续针对CRE等耐药菌的联合疗法开发奠定了重要基础，尤其值得注意的是其对金属酶NDM的抑制能力，这在现有临床β-内酰胺酶抑制剂中较为罕见。每日1000mg的耐受性数据支持其进入II期感染模型研究。