Wnt抑制通过重塑肿瘤微环境增强抗PD1疗法在胶质母细胞瘤中的疗效

　　这篇研究揭示了Wnt7b/β-catenin通路在胶质母细胞瘤（GBM）免疫治疗耐药中的关键作用。通过临床前模型，作者证明PORCN抑制剂WNT974联合抗PD1（αPD1）可显著改善干细胞富集型GBM的生存，其机制包括：激活DC3样树突细胞（CCR7+/CD40+）、降低粒细胞样髓系抑制细胞（gMDSC）比例、提高增殖性CD8+/Treg比值。研究为Wnt高表达GBM患者的精准免疫联合治疗提供了理论依据。

　　

Wnt抑制缓解胶质母细胞瘤抗PD1治疗耐药

研究背景

胶质母细胞瘤（GBM）作为最具侵袭性的脑肿瘤，中位生存期不足2年。尽管免疫检查点抑制剂（ICB）在多种癌症中取得突破，但所有针对GBM的III期临床试验均告失败。这种耐药性与GBM独特的免疫抑制微环境相关，包括髓系细胞浸润、抗原提呈缺陷等。Wnt通路作为神经发育和干细胞维持的关键调控者，其在GBM中的异常激活可能成为新的治疗靶点。

Wnt7b在GBM中的关键作用

通过对168例GBM患者的转录组分析，发现WNT7B在干细胞富集型肿瘤中表达最高。单细胞测序显示WNT7B主要存在于恶性细胞中，其高表达与M2型巨噬细胞极化相关。在70例患者组织芯片中，WNT7B蛋白阳性率达100%，而正常脑组织几乎不表达。小鼠模型证实，CRISPR敲除Wnt7b可使肿瘤生长延缓，25%的动物获得长期生存。

耐药机制与联合治疗策略

在αPD1耐药的005GSC模型中，治疗诱导了Wnt7b/β-catenin通路上调。使用PORCN抑制剂WNT974联合αPD1后：

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  生存期延长2倍以上，25%小鼠完全缓解

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  肿瘤微环境重编程：DC3样树突细胞（CCR7⁺/CD80⁺）扩增5倍

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  免疫平衡改变：增殖性CD8⁺T细胞/Treg比值提升2倍

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  细胞毒性增强：Granzyme B⁺CD8⁺T细胞比例显著增加

耐药亚群的特征

约50%的肿瘤出现适应性耐药，表现为：

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  代偿性激活mTOR/ERK通路

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  单核细胞样MDSC（Ly6C^hiLy6G^lo）浸润增加

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  血管黏附分子VCAM1表达升高

临床转化价值

研究首次在正交模型中证实：

1. 1.

   Wnt抑制可克服GBM特有的"冷肿瘤"微环境

2. 2.

   DC3样细胞和Batf3依赖的抗原提呈是疗效关键

3. 3.

   患者分层至关重要——仅Wnt7b高表达群体可能获益

该发现为开展WNT974联合PD1抑制剂的精准临床试验提供了理论框架，其生物标志物策略（Wnt7b/β-catenin信号评分）有望改善GBM免疫治疗现状。