综述：利用PubChem等公共数据库进行2025年虚拟筛选的最新趋势分析

　　这篇综述系统总结了2024-2025年利用PubChem、ChEMBL、ZINC等公共数据库进行虚拟筛选（VS）的最新进展，重点探讨了结构基（SBVS）和配体基（LBVS）筛选策略的整合应用，以及机器学习（ML）和人工智能（AI）在超大规模化学空间导航中的创新实践。文章通过案例展示了实验验证的计算命中化合物，为药物发现提供了高效的数据挖掘方法学参考。

　　

引言

化学信息学已成为现代药物发现的基石，其通过管理海量化学与生物数据，支撑了虚拟筛选（VS）的高效实施。公共数据库如PubChem、ZINC、ChEMBL等提供了涵盖小分子、天然产物、药物靶点的多元化信息，成为挖掘活性化合物的关键资源。2024-2025年的研究趋势显示，VS已从传统的相似性搜索扩展到整合机器学习（ML）和超大规模库（10⁹分子）的智能筛选。

公共数据库工具与化学空间分析

PubChem作为NIH维护的综合性平台，整合了1.2亿化合物和2.96亿生物活性数据，其API和2D/3D相似性搜索功能支持快速数据集构建。ChEMBL则专注于生物活性注释，其ECFP4指纹分析显示，尽管库容增长，化学多样性并未同步提升。COCONUT收录69万天然产物，通过Tanimoto系数过滤可定位独特支架。通过t-SNE可视化（图2）和统计指纹（SB-DFP）分析（图3），PubChem的化学空间覆盖最广，而Enamine和ZINC因商业化合物集中呈现较高相似性。

关键案例：

• •

  抗结核筛选：通过ML模型从DrugBank中预测出aldoxorubicin（MIC 3.12–16.65 μg/mL），其抑制耐药结核杆菌的活性通过实验验证。

• •

  癌症靶点：SBVS发现SLC7A11抑制剂（化合物2），可降低癌细胞谷胱甘肽水平22%，并通过ROS诱导凋亡。

计算方法创新

LBVS依赖配体相似性，如3D形状搜索识别阿尔茨海默病PET探针（K_i <1 μM）。SBVS则需靶点结构，例如PDK1-AGC激酶相互作用抑制剂（化合物3）通过药效团模型和元动力学模拟锁定，体外IC₅₀达7.11 μM。混合方法如FAK抑制剂（化合物5）结合了药效团筛选和分子动力学（MD），迁移抑制率53.3%。

ML的突破：

• •

  GABA_A受体调节剂：ChEMBL训练的CDK_LR模型筛选出GPR120，使GABA电流增强163.8%，媲美地西泮。

• •

  多模态学习：FnGATGCN模型整合指纹与原子图，预测VEGFR2抑制剂ZINC8598095（IC₅₀ 0.88 μM），其抗A549细胞活性优于索拉非尼。

挑战与未来方向

数据标准化和靶点验证仍是核心难题。例如，AlphaFold对无序蛋白的预测局限，以及临床前模型与人体反应的差异，凸显了实验验证的必要性。建议通过FAIR原则规范数据共享，并开发耐药靶点的动态筛选策略。

专家视角

公共数据库需强化AI工具集成，如自动生成ML模型或毒性预警。维护资金短缺可能威胁资源可持续性，但开放科学将加速药物发现的民主化进程。未来，PubChem等平台若嵌入实时活性预测和负数据标注功能，或将成为下一代智能筛选的枢纽。