综述：基于统一数字化平台推进大分子药物发现的数据分析与工作流管理

　　这篇综述系统阐述了生物制药领域如何通过集成化数字平台（如LIMS、ELN）整合抗体发现全流程（包括工程设计、生产表征及AI预测），以解决传统多软件分散（如Excel手动分析）、数据异构性高的问题，并展望了AI（如AlphaFold2）与自动化实验室（lab-in-the-loop）的未来协同趋势。

　　

大分子药物发现的数字化革命

摘要

随着抗体药物从杂交瘤技术发展到多特异性抗体和抗体-药物偶联物（ADC），传统分散式数据管理（如Excel手动处理）已无法应对高通量筛选产生的海量异构数据。本文提出统一数字平台的核心价值：通过集成工程设计、生产追踪、实验分析和AI预测，实现全流程自动化与数据可追溯性。

引言

过去50年，抗体发现技术历经三次革新：1975年杂交瘤技术突破、1980年代展示技术高通量化，以及近年机器人液体处理系统的普及。然而，数据碎片化问题日益凸显——不同仪器生成的文件格式各异，关键元数据在传递中丢失，导致分析效率低下。例如，尺寸排阻色谱（SEC）中IgG单体百分比计算需跨软件手动整合，耗时且易错。

平台核心架构

理想平台需满足四大功能：

1. 1.

   分子注册：追踪抗体元件（如CDR区）在多格式（如scFv、双抗）中的复用，记录ADC的 linker-payload 修饰参数；

2. 2.

   生产管理：自动化质粒构建（如Knob-into-Hole技术）与细胞培养，同步记录糖基化等翻译后修饰；

3. 3.

   智能分析：整合表面等离子共振（SPR）动力学数据与ELISA结合值，通过多参数阈值（如K_d＜10 nM）自动标记候选分子；

4. 4.

   AI赋能：嵌入AlphaFold²预测结构、ABodyBuilder优化CDR区，并利用历史数据训练溶解度预测模型（如Eli Lilly的111单抗数据集）。

新型抗体格式的挑战

以ADC为例，平台需注册12类元件（抗原、宿主细胞、linker化学等），而双抗需额外开发桥接ELISA等非标检测方法。Genedata等平台通过“乐高式”元件重组（图3B），实现重链可变区（V_H）在IgG与ADC间的 lineage 追溯。

AI与未来实验室

2024年诺贝尔化学奖得主Demis Hassabis的AlphaFold²已用于预测MHC II类免疫原性。未来，“AI优先”策略依赖FAIR数据原则：

• •

  生成式模型：如Merck的BioPhi通过注意力机制人源化鼠源抗体；

• •

  主动学习：平台自动筛选“潜在优质克隆”（如SPR K_d与ELISA S/B双参数筛选，图4），减少湿实验次数；

• •

  联邦学习：MELLODY项目证明跨公司数据协作可提升模型预测力。

现存平台对比

三大解决方案各具特色：

• •

  Dotmatics Luma：支持RNA、细胞治疗等多模态，但初期仅兼容IgG；

• •

  Genedata：专为双抗设计，集成Expressionist质谱分析；

• •

  Schr?dinger：专注计算建模（如Glide对接），需搭配CDD Vault注册系统。

展望

未来实验室将围绕三大趋势进化：

1. 1.

   全数字化药企：CRO外包湿实验，AI驱动决策（如自动专利申报）；

2. 2.

   器官芯片模型：整合空间转录组学等多组学数据；

3. 3.

   监管兼容：内置ALCOA++原则，符合FDA 21 CFR Part 11规范。

结语

从杂交瘤到生成式AI，抗体发现已进入“数字化闭环”时代。唯有打破数据孤岛，构建覆盖DMTA循环的统一平台，方能加速下一代疗法诞生。