肠道菌群代谢物通过多组学整合分析揭示肝性脑病中肠-肝-脑轴的分子互作机制

　　这篇综述通过生物信息学系统生物学方法，首次构建了肝性脑病（HE）中肠道菌群代谢物（胆碱/脂质代谢物、短链脂肪酸等）与宿主基因（如TP53、IL-24信号通路）互作的分子网络，揭示了氧化应激、神经炎症和谷氨酸能紊乱三大核心机制，为开发基于肠-肝-脑轴的精准诊疗策略（如预测的18种miRNA和13种药物）提供了新视角。

　　

氨在肝性脑病中的关键作用

肝性脑病（HE）作为急慢性肝病的严重脑并发症，其病理机制尚未完全阐明。传统理论强调氨的核心地位：肠道细菌分解含氮物质产生的氨，在肝功能障碍时无法有效转化为尿素，导致高氨血症。氨通过破坏血脑屏障（BBB）、引发星形胶质细胞肿胀和小胶质细胞激活，最终导致神经炎症和认知功能障碍。然而，临床发现部分无HE的肝硬化患者存在高氨血症，而某些HE患者氨水平正常，提示存在其他关键致病因素。

肠道菌群及其代谢物的新兴角色

近年研究揭示肠道菌群代谢物通过肠-肝-脑轴参与HE发病。肝硬化患者的肠道菌群失调导致五大类代谢物异常：

1. 1.

   胆碱代谢物（如三甲胺TMA）与肝损伤和神经炎症相关；

2. 2.

   脂质代谢物（如脂多糖LPS）通过TLR4触发系统性炎症；

3. 3.

   短链脂肪酸（SCFAs）（如丁酸）调节BBB通透性和神经信号；

4. 4.

   色氨酸分解物（如吲哚、犬尿氨酸）影响神经递质平衡；

5. 5.

   次级胆汁酸通过氧化应激损伤肠道屏障。这些代谢物通过门体分流和受损的BBB进入中枢，直接作用于星形胶质细胞、神经元和小胶质细胞。

外周机制：肠道-系统性互作

通过分析外周血CD4⁺ T细胞的转录组数据（GSE184200），研究鉴定出9个枢纽基因（如GADD45A、ABCG2），富集于IL-24信号、TP53网络和氧化应激通路。例如：

• •

  IL-24在硫代乙酰胺诱导的HE模型中显示抗纤维化和抗氧化作用；

• •

  TP53的失调可能由LPS和TMAO驱动，加剧肝细胞功能障碍；

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  FTH1介导的铁代谢紊乱与氧化损伤密切相关。这些发现提示肠道代谢物通过调控免疫和代谢通路影响HE外周表型，如高钙血症、心动过缓和肝肿大。

中枢机制：肠道-脑轴失调

脑组织转录组分析（GSE57193）发现29个枢纽基因（如GLUL、TXNIP），涉及三大病理过程：

1. 1.

   线粒体脂肪酸β-氧化障碍：星形胶质细胞能量供应受损；

2. 2.

   神经炎症：LPS激活小胶质细胞TLR4，TXNIP和IL18R1驱动炎症级联；

3. 3.

   谷氨酸能信号紊乱：GLUL和SLC1A2介导的谷氨酸回收异常导致兴奋毒性。色氨酸代谢物（如犬尿氨酸）进一步通过喹啉酸加重神经损伤。

诊疗转化潜力

研究预测了18种调控枢纽基因的miRNA（如hsa-miR-124-3p）和13种潜在药物（如L-肉碱、帕尼单抗），为开发靶向肠-脑轴的精准疗法提供线索。例如，补充SCFAs或调节胆汁酸代谢可能改善BBB功能和神经炎症。

局限性与展望

当前结论基于生物信息学预测，需通过动物模型（如无菌小鼠）和临床队列验证。未来需整合单细胞测序和类器官技术，深入解析肠-肝-脑轴的时空动态。这项研究为HE从“氨中心论”向多器官互作范式的转变奠定了分子基础，开辟了 microbiome-directed therapy 的新方向。