综述：携带两种碳青霉烯酶的肺炎克雷伯菌：分子研究现状

　　这篇综述系统梳理了肺炎克雷伯菌（CRKP）携带双碳青霉烯酶（如KPC+NDM、NDM+OXA-48等）的分子机制与全球流行趋势，重点解析了耐药基因（blaKPC-2、blaNDM-1等）的质粒传播特性（IncFII/IncX3）及转座子环境（Tn4401/Tn1721），为多重耐药菌防控提供关键理论依据。

　　

摘要

肺炎克雷伯菌是引发肺炎、败血症等感染的重要病原体。自20世纪90年代以来，耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌（CRKP）对全球公共卫生构成巨大威胁，其核心耐药机制是产碳青霉烯酶（KPC、NDM、OXA等）。近年来，携带双碳青霉烯酶的CRKP菌株日益增多，使耐药性更趋复杂。本文综述了CRKP主要碳青霉烯酶类型、全球传播特征及双酶组合的分子特性，强调全基因组测序技术在耐药研究中的关键作用。

引言

CRKP感染的死亡率高达37.2%。中国主要流行ST11型菌株，其70%携带KPC酶（如bla_KPC-2），而欧美以ST258型为主。值得注意的是，双酶菌株（如同时含KPC和NDM）通过质粒水平转移（如IncFII/IncX3）加速传播，且对宿主生长影响极小，凸显防控紧迫性。

主要碳青霉烯酶类型

KPC：KPC-2是中国CRKP的优势酶型，其基因环境不同于经典的Tn₄₄₀₁结构，常由IncFII质粒介导传播。ST11型菌株通过Tn₁₇₂₁-bla_KPC-2复合转座子实现基因水平转移。

NDM：bla_NDM-1最初在印度发现，其遗传环境包含IS_Aba125和ble_MBL基因，赋予菌株对博来霉素的交叉耐药。IncX3质粒是bla_NDM-5在中国传播的主要载体。

IMP与OXA-48：IMP-4常见于东南亚，位于I类整合子中；OXA-48则多由IncL/M质粒携带，其Tn_1999.2转座子结构促进跨菌种传播。

双酶组合的分子特征

KPC+金属酶：bla_KPC-2与bla_NDM-1可共存于不同质粒（如IncFII和IncX3），通过IS₂₆等插入序列形成稳定遗传单元。ST15型菌株甚至携带bla_KPC-2的双拷贝，增强耐药性。

双金属酶：ST20型CRKP可同时携带bla_NDM-1和bla_IMP-4，两者位于296 kb的嵌合质粒上，转化率超95%。IncHI5质粒在中国IMP-4传播中起关键作用。

金属酶+OXA-48：瑞士发现的XDR菌株同时含bla_NDM-1（IncA/C质粒）和bla_OXA-48（IncL/M质粒），仅对替加环素敏感，凸显临床治疗困境。

全基因组测序的应用

该技术可精准解析CRKP核心基因组（约1700个基因）与辅助基因组（含耐药基因）。例如，通过BIGSdb-KP数据库可追踪ST258型菌株的毒力与耐药基因共进化规律，而Illumina平台能快速识别bla_CTX-M-15等β-内酰胺酶基因的质粒背景。

讨论与展望

双酶菌株通过“一传多耐”机制（如KPC+NDM质粒共转移）加剧耐药危机。未来需开发广谱酶抑制剂（靶向KPC/NDM活性中心）和质粒消除剂（干扰IncFII复制），同时加强港口监测（针对OXA-48流行株）。早筛早治仍是阻断传播的核心策略。