优化连接链刚性以改善靶向造血前列腺素D合成酶的PROTACs细胞内行为

　　本期推荐：针对PROTACs（蛋白降解靶向嵌合体）在靶向降解造血前列腺素D合成酶（H-PGDS）过程中面临的细胞渗透性与三元复合物稳定性矛盾问题，研究人员通过系统比较三种不同刚性连接链（含亚甲基修饰和螺环结构）的设计方案，发现最具刚性的PROTAC-3虽形成最不稳定复合物却展现最高细胞内积累，揭示了连接链构象刚性与空间设计在下一代PROTAC开发中的关键平衡价值。

　　

蛋白降解靶向嵌合体（Proteolysis-targeting chimeras, PROTACs）正成为靶向蛋白降解领域的革命性工具。在这项聚焦造血前列腺素D合成酶（H-PGDS）的研究中，科学家们揭示了连接链设计对PROTACs效能的精妙调控机制。通过对比三种具有不同刚性连接链（包括亚甲基修饰和炫酷的螺环结构）的新型PROTACs，发现尽管所有化合物都表现出相似的结合亲和力和降解活性，但"钢铁直男型"的最刚性变体PROTAC-3却上演了戏剧性反差——它在细胞内疯狂囤货（积累量最高），却像个"社交恐惧症患者"般形成了最不稳定的三元复合物。

这项研究如同在分子尺度玩跷跷板：当提升连接链的刚性时，细胞膜 permeability（渗透性）和 intracellular accumulation（胞内积累）这对双胞胎开心地往上升，而 ternary complex stability（三元复合物稳定性）却委屈地往下掉。这种鱼与熊掌不可兼得的现象，为理性设计下一代PROTACs提供了关键启示：需要像顶级建筑师那样，综合考虑连接链的构象刚性与三维空间排布，才能打造出穿透细胞膜如入无人之境、又能牢牢抓住靶蛋白的"分子特工"。