心力衰竭患者外周甲状腺激素敏感性（FT3/FT4比值）与复合不良结局的关联：一项前瞻性队列研究

　　本研究前瞻性探讨了心力衰竭（HF）患者外周甲状腺激素敏感性指标——游离三碘甲状腺原氨酸与游离甲状腺素比值（FT3/FT4 ratio）与一年内全因死亡或心衰再住院复合终点之间的关联。研究发现该比值与总体心衰人群及亚临床甲减（SCH）亚组风险呈负相关，而在甲状腺功能正常者中呈U型关系，为心衰患者个体化风险分层提供了新依据。

　　

引言

甲状腺激素通过增强心肌收缩力及激活交感神经系统，直接或间接调节心血管功能。即使轻微的甲状腺稳态失衡也与不良心血管结局相关。心力衰竭患者常出现甲状腺激素代谢异常，如低T₃综合征和亚临床甲状腺功能减退（SCH），二者均为预后不良的预测因子。此外，促甲状腺激素（TSH）水平高于7.0 mU/L与冠心病死亡率存在剂量依赖性关联，显性甲状腺功能亢进增加心血管死亡率，而高龄人群中高正常游离甲状腺素（FT₄）水平与死亡率升高相关。

甲状腺激素稳态受下丘脑-垂体-甲状腺（HPT）轴调控。具有生物活性的三碘甲状腺原氨酸（T₃）主要在外周通过甲状腺素（T₄）脱碘生成。FT₃/FT₄比值可量化外周T₄向T₃的转化效率及组织水平甲状腺激素生物利用度，是外周甲状腺敏感性的替代标志物。该比值可能比单独的FT₃或FT₄测量更敏感地检测细微甲状腺代谢扰动。新兴证据支持FT₃/FT₄比值在心血管疾病中预测不良事件的预后价值，涉及人群包括甲状腺功能正常的急性冠状动脉综合征患者、一般心血管疾病队列及扩张型心肌病等特定群体。

尽管心衰年平均死亡率高达33%，FT₃/FT₄比值在不同甲状腺功能状态心衰患者中的预后意义仍未明确。定义甲状腺功能依赖的FT₃/FT₄阈值有助于实现个性化风险评估并指导靶向治疗。

方法

研究人群

这项前瞻性队列研究连续纳入2022年1月至2023年12月期间山东第一医科大学附属菏泽医院心内科收治的1300例患者。纳入标准为年龄≥18岁，同时符合2018年中国心衰诊断指南和2021年欧洲心脏病学会（ESC）心衰标准，且纽约心脏协会（NYHA）心功能分级为I-IV级。排除标准包括：基线甲状腺功能数据缺失；既往甲状腺疾病、恶性肿瘤或严重感染；妊娠；失访；使用影响甲状腺功能的药物。最终分析队列包括402例患者。研究经山东第一医科大学附属菏泽医院伦理委员会批准（编号2024-KY001-079），所有参与者均签署书面知情同意书。

数据收集

从电子病历中提取详细临床信息，包括性别、年龄、体重指数（BMI）、生活方式因素（吸烟、饮酒）、心率（HR）、收缩压/舒张压（SBP/DBP）、NYHA分级、心衰病因（高血压、糖尿病、冠心病）以及血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素受体阻滞剂（ACEIs/ARBs）、β受体阻滞剂和他汀类药物用药记录。入院24小时内采集静脉血，分析指标包括：血脂谱（总胆固醇[TC]、甘油三酯[TG]、高密度脂蛋白胆固醇[HDL-C]、低密度脂蛋白胆固醇[LDL-C]）、空腹血糖[FBG]、尿酸[UA]、肌酐[Cr]、N末端B型利钠肽原[NT-proBNP]、天冬氨酸氨基转移酶[AST]以及甲状腺功能（TSH、FT₃、FT₄，采用直接化学发光法检测；参考范围：FT₃ 1.8-4.2 pg/ml，FT₄ 0.87-1.85 ng/dL，TSH 0.35-5.1 μIU/ml）（罗氏诊断，日本）。研究人群包括甲状腺功能正常者和甲状腺功能障碍者（甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退、亚临床甲状腺功能障碍及其他甲状腺异常）。甲状腺功能正常定义为TSH、FT₄和FT₃均在其各自正常范围内。SCH定义为TSH水平升高（>5.1 uIU/ml）伴FT₄正常。超声心动图采用双平面Simpson法评估左心室射血分数（LVEF）和左心室舒张末期内径（LVDD）。所有协变量的缺失值均低于1%。

结局

主要复合结局定义为一年内全因死亡或心衰再住院，该选择基于既往研究中已确立的预后相关性。终点评估者对甲状腺数据未设盲。

统计分析

使用SPSS 25.0和R 0.5.6（rms包）进行统计分析。根据FT₃/FT₄比值将患者分为三分位组。这种等距分组方法产生一致的区间，并由于人群中值的连续分布，自动将样本分配到几乎相等大小的组中。连续变量以中位数和四分位距（IQR）汇总，并使用非参数Kruskal-Wallis检验进行比较；分类变量以计数和百分比表示，组间比较酌情采用χ2检验或Fisher精确检验。采用Cox回归评估FT₃/FT₄与复合结局之间的关联。模型1未调整；模型2调整了性别、年龄和BMI；模型3进一步调整了吸烟、饮酒、SBP、DBP、HR、NYHA分级、LVEF、LVDD、TC、TG、LDL-C、HDL-C、FBG、UA、Cr、logNT-proBNP、AST、合并症（高血压、糖尿病、冠心病）和心衰药物（ACEIs/ARBs、β受体阻滞剂、他汀类药物）。结果以风险比（HR）及95%置信区间（CI）呈现。采用Kaplan-Meier/对数秩检验评估生存差异，而限制性立方样条（RCS，节点：10th/50th/90th百分位数）在模型3调整基础上探讨非线性关联。统计学显著性阈值设定为P<0.05。

结果

总体队列中的FT₃/FT₄比值

最终分析纳入402例心衰患者，中位年龄73岁（IQR：67-79），其中58.0%为男性。随访期间，188例（46.8%）发生复合事件。参与者被分为三分位组：T1（≤0.18）、T2（0.18-0.22）和T3（≥0.22）。各分位组的基线特征详见表1。较高的FT₃/FT₄比值与较高的BMI、SBP、DBP、LDL-C和HDL-C水平相关，同时与较低的尿酸、肌酐、NT-proBNP和AST水平相关（均P<0.05）。值得注意的是，T3组的复合事件发生率最低（T1：56.7% vs. T3：38.1%；P=0.009）。

在Cox回归分析中，与T1组相比，T2和T3组的复合结局风险逐渐降低。在未调整的Cox分析中，T3组的复合风险显著低于T1组（HR=0.57，95% CI 0.40-0.81；趋势P=0.002）。调整性别、年龄和BMI后（模型2）结果相似。在完全调整模型（模型3）中，T2组（HR=0.68，95%CI 0.46-0.99，P=0.047）和T3组（HR=0.62，95%CI 0.41-0.94，P=0.023）的风险均显著低于T1组，且 across tertiles存在显著下降趋势（趋势P=0.02）。当作为连续变量分析时，多变量调整后FT₃/FT₄比值与复合结局呈负相关（调整后HR：0.11，95%CI：0.07-0.99，P=0.049）。Kaplan-Meier分析证实较高的FT₃/FT₄比值具有显著更好的无事件生存率（对数秩检验P=0.009）。RCS分析显示连续FT₃/FT₄比值与复合风险呈负相关（非线性P=0.568）。

甲状腺功能正常人群中的FT₃/FT₄比值

在所有纳入分析的参与者中，275例甲状腺功能正常，并针对该队列进行了亚组分析。受试者中位年龄73岁（IQR：65-79），58.20%为男性。共记录到130例复合结局。各三分位组（T1 ≤ 0.18；T2 0.18-0.22；T3≥0.22）的基线特征见表2。升高的FT₃/FT₄比值与较高的BMI、TC和LDL水平呈正相关，而与UA、Cr、NT-proBNP、AST水平及复合事件发生率呈负相关。此外，表现出较高FT₃/FT₄比值的甲状腺功能正常个体通常更年轻、男性居多、饮酒率更高且LVDD更大（均P<0.05）。模型1显示，与T1组相比，T3组的风险显著降低（HR：0.56，95% CI 0.36-0.87，P=0.009，趋势P=0.012）。这种关联在模型2调整性别/年龄/BMI后仍然存在（HR：0.64，95% CI 0.41-1.00，P=0.048）。然而，完全调整变量后，未观察到显著关联（HR：0.71，95% CI 0.42-1.20，P=0.197）。当作为连续变量分析时，多变量调整模型中FT₃/FT₄比值与复合结局无显著关联（调整后HR：0.17，95% CI：0.71–9.72，P=0.394）。Kaplan-Meier分析显示组间生存存在显著差异（对数秩检验：P=0.03）。然而，RCS分析揭示了一种U型关系（非线性P=0.005）。当FT₃/FT₄比值为0.22时风险最低（HR：0.95，95% CI：0.77-1.18）。

SCH人群中的FT₃/FT₄比值

SCH亚组包括78例患者，中位年龄75岁（IQR：68-80）；57.8%为男性），发生33例复合事件（42.3%）。升高的FT₃/FT₄比值预示较高的SBP和NT-proBNP水平（P<0.05）。在模型3中，与T1组（≤0.18）相比，T3组（≥0.22）的复合风险显著降低（HR：0.16，95% CI 0.03–0.81；P=0.028），且风险呈渐进性衰减（趋势P=0.033）。当作为连续变量分析时，多变量调整后FT₃/FT₄比值与复合结局呈负相关（调整后HR：0.45，95%CI：0.23-0.87，P=0.018）。Kaplan-Meier生存曲线显示无显著差异（对数秩检验P=0.241），但RCS分析显示负相关（非线性P=0.759）。

其余49例患者中的FT₃/FT₄比值

其余49例患者中位年龄74岁（IQR：65-78），57.1%为男性，记录到25例复合终点事件。各三分位组的基线特征详见补充表1。由于初始排除标准仅适用于既往甲状腺疾病患者，而非本研究中新发现的功能障碍者，这49例患者被纳入总体人群，但未进行单独分析以避免削弱亚组分析的统计效能。

讨论

这项前瞻性研究表明，作为外周甲状腺激素敏感性标志物的FT₃/FT₄比值，与心衰患者一年内死亡再住院风险存在甲状腺状态依赖性关联。主要新发现包括：在整个心衰队列中，特别是SCH患者中，观察到FT₃/FT₄比值与复合风险呈负相关；在甲状腺功能正常的心衰患者中观察到显著的U型关系。

心衰以代谢紊乱为特征，包括营养摄入减少、慢性炎症和氧化应激，这些可损害对甲状腺激素合成和转化至关重要的微量营养素（碘、硒、锌、铁）的吸收。甲状腺激素进而深刻影响心脏电生理、收缩力和结构。因此，甲状腺激素生物利用度的细微波动可显著影响心脏功能和心衰进展。FT₃/FT₄比值与不良结局的负相关关系可能涉及多因素通路。比值降低表明外周T₄向T₃转化受损，直接导致急慢性疾病状态下的组织水平甲状腺功能减退。T₃通过心脏中的核受体（TRα/TRβ）发挥作用，增强钙处理（SERCA2a、RYR2）和线粒体功能/生物发生关键蛋白的表达；这些过程在心衰中常受损。较低的FT₃水平通过损害左心室舒张功能和增加心肌僵硬度直接促进心衰发病。此外，心衰与交感神经过度激活和肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）亢进有关；T₃通过以下方式恢复心衰中的自主神经平衡：通过下调心肌β肾上腺素能受体密度和降低循环去甲肾上腺素水平来减弱交感神经过度激活；通过孤束核中神经元一氧化氮合酶（nNOS）的上调恢复压力反射功能，从而减轻这些有害的神经激素轴。

本研究结果与既往研究一致并扩展之。研究已将较低的FT₃/FT₄比值与扩张型心肌病死亡率增加联系起来。一项使用倾向评分匹配的研究证明，降低的FT₃/FT₄比值是心衰患者全因死亡率的可靠预测因子。另一项研究发现该比值可独立预测一般人群的全因死亡率。此外，一项研究指出，在甲状腺功能正常的2型糖尿病患者中，低FT₃/FT₄比值是急性心肌梗死后主要不良心脏事件的独立贡献因素。然而，本研究首次在心衰队列中全面评估该比值 across distinct甲状腺功能状态（甲状腺功能正常 vs. SCH），并识别出状态特异性风险模式。在SCH患者中观察到的保护性关联尤为值得注意，表明维持足够的外周转化在该亚组中至关重要，可能超过与轻度TSH升高相关的风险。这一发现与实验数据相呼应，显示T₃减少梗死面积并在缺血/再灌注期间激活心脏保护作用，以及临床证据表明低剂量T₃替代治疗改善AMI后左心室功能。值得注意的是，在SCH患者中，多变量Cox回归显示FT₃/FT₄比值与复合结局风险呈负相关，而KM分析显示三组间生存无显著差异。这种不一致可能反映了KM分析的固有局限性：作为一种从观察事件估计未调整生存概率的非参数方法，它未考虑混杂因素。

在甲状腺功能正常患者中观察到的U型关系是一个新颖且重要的发现。在甲状腺功能正常亚组中，完全调整的多变量Cox模型失去显著性，特别是在调整了年龄和NT-proBNP（二者均与比值和结局强烈相关）之后，表明单变量关联部分被混淆。这种解释主要基于NT-proBNP和甲状腺指标在同一时间点测量，这 inherently precludes建立中介所需的时间序列（暴露必须先于中介，中介随后影响结局）。然而，RCS分析揭示的高度显著的U型曲线表明了一种复杂的非单调关系。这提示甲状腺功能正常心衰患者的外周甲状腺敏感性存在一个最佳范围。比值显著低于0.22可能表明转化受损和组织甲状腺功能减退，增加风险。相反，比值显著高于此点可能反映外周转化过度，可能与高代谢状态或激素清除受损有关，这可能 paradoxically 增加心血管负荷或指示其他对心衰有害的潜在代谢紊乱。在正常功能范围内保留组织水平甲状腺激素作用的补偿机制也可能缓冲比值变异的影响，除了在极端情况下。潜在机制涉及：在低FT₄/FT₃比值时，由于Thr92Ala DIO2多态性导致酶效率受损，而在高T₄条件下DIO2过表达耗竭必需辅因子（如谷胱甘肽），从而加剧T₄向T₃转化失败；促炎细胞因子（TNF-α、IL-6）通过NF-κB介导的DIO1和DIO2表达下调抑制脱碘酶活性，损害T₃生成并在慢性炎症期间促进甲状腺激素抵抗。需要进一步研究来阐明这种U型背后的机制。

据我们所知，这是首项确定用于对不同甲状腺状态心衰患者死亡/再住院风险进行分层的最佳FT₃/FT₄比值的研究。应承认局限性。首先，单中心设计需要谨慎解释其普遍性。其次，仅评估了基线甲状腺功能；系列测量可能更好地捕捉与预后相关的动态变化。第三，FT₃/FT₄比值与心衰结局关联的机制，特别是甲状腺功能正常中的U型，需要进一步阐明。第四，在SCH队列中，观察到的风险比（HR）0.16因样本量有限需谨慎解读。最后，观察性设计无法进行因果推断。

总之，FT₃/FT₄比值是甲状腺状态依赖性的1年死亡和心衰再住院风险预测因子。监测FT₃/FT₄比值为风险分层提供了一个有价值的工具。未来研究应在多样化人群中验证这些阈值，并探索旨在优化外周甲状腺激素敏感性的干预措施。