瓦伦尼克林对酒精相关肝病患者主要不良肝脏结局的影响：一项基于真实世界数据的探索性分析

　　本刊推荐：本研究通过大型真实世界队列分析发现，在酒精使用障碍（AUD）合并酒精相关肝病（ALD）患者中，使用瓦伦尼克林（varenicline）相较于FDA批准的AUD药物（阿坎酸/纳曲酮）可显著降低全因死亡率（HR 0.75）和肝性脑病风险（HR 0.47），尤其在女性和≥65岁人群中获益更显著，为AUD-ALD患者的个体化治疗提供了新视角。

　　

引言

酒精是全球疾病负担的重要影响因素，危险饮酒和酒精使用障碍（AUD）是酒精消耗带来的两个不同但具有临床重要性的后果。AUD作为一种精神障碍，其特征是对酒精消耗的控制受损及相关症状。尽管短期干预可能有益，但多数AUD患者需要更全面的治疗以实现长期戒酒。然而，AUD治疗（包括药物和非药物治疗）的可及性仍然有限。例如，一项美国回顾性队列研究显示，在因酒精相关肝病（ALD）和AUD导致肝硬化的退伍军人中，仅14%接受了任何形式的AUD治疗，其中不到1%接受了药物治疗。在脂肪性肝病谱系中，ALD携带最高的肝脏相关事件风险，而这些事件主要由酒精消耗驱动。

瓦伦尼克林是一种针对α₄β₂尼古丁乙酰胆碱受体亚型的部分激动剂，目前被批准用于戒烟。它通过调节尼古丁诱导的受体活性发挥作用，从而减少渴求并缓解戒断症状。由于其作用于中脑边缘奖励系统（这一系统也与AUD相关），瓦伦尼克林已被研究作为AUD的潜在治疗方法。多项随机对照试验（RCT）探索了其在促进酒精戒断方面的功效，结果表明瓦伦尼克林可能减少酒精渴求和消耗。尽管这些结果令人鼓舞，但关于瓦伦尼克林对AUD个体长期临床结局影响的关键知识空白仍然存在。特别是其对死亡率和主要不良肝脏结局（MALO）的影响尚未得到系统评估，尽管大量研究考察了其在戒烟和短期酒精减少中的作用。此外，先前关于瓦伦尼克林在AUD人群中的RCT大多排除或忽略了患有重要医学合并症的患者，尤其是ALD——一种常与AUD共存并显著影响预后的疾病。

方法

研究设计

本研究使用TriNetX（TriNetX, Inc., Cambridge, MA, USA）进行分析，这是一个全球联合研究平台，汇总了来自全球103个医疗机构的匿名电子病历。该平台使得大规模观察性研究无需事先获得机构审查委员会批准。本研究的数据于2025年7月20日从数据库中检索。符合条件的参与者包括年龄≥18岁、在2010年1月至2019年12月期间在任何纤维化阶段被诊断为ALD并且同时有AUD诊断的成年人。患者使用国际疾病分类（ICD）代码进行识别。为确保研究人群的同质性，我们排除了患有其他肝病（如病毒性肝炎、自身免疫性肝病和血色素沉着症）以及有肝移植史或基线时怀孕的个体。

为了比较治疗结果，我们创建了两个患有ALD和AUD的患者队列。队列A包括服用瓦伦尼克林的患者，排除那些接受阿坎酸或纳曲酮的患者；而队列B包括服用阿坎酸或纳曲酮但没有同时使用瓦伦尼克林的患者。本研究选择瓦伦尼克林作为比较剂是基于其独特的药理学机制和已确立的治疗作用。与纳曲酮或阿坎酸等传统药物不同，瓦伦尼克林靶向α₄β₂尼古丁乙酰胆碱受体，调节与酒精和尼古丁依赖相关的多巴胺能通路。这种双重机制尤其相关，因为AUD个体中吸烟率很高，使瓦伦尼克林成为同时解决这两种情况的有效选择。此外，新出现的证据表明瓦伦尼克林可能减少酒精渴求和消耗。

本研究在TriNetX平台内采用了主动比较设计，确保瓦伦尼克林与FDA批准的AUD药物（阿坎酸和纳曲酮）之间的直接比较。瓦伦尼克林或比较药物（阿坎酸或纳曲酮）的暴露由电子健康记录中首次记录的处方事件定义，并在TriNetX平台内捕获和映射。与真实世界证据研究中常用的意向治疗（ITT）分析框架一致，单次处方订单被视为足以定义暴露。TriNetX不对缺失数据进行插补；而是采用完整病例分析。

为减少混淆，我们应用倾向评分匹配（PSM）通过逻辑回归来平衡队列间的基线特征。使用了宽度为0.1个合并标准差的1:1贪婪最近邻匹配算法。匹配变量包括人口统计学因素（年龄、性别、种族/民族）；临床特征如物质使用和精神疾病、代谢和肝脏相关疾病（如肝硬化、肝衰竭、糖尿病和肥胖）、心血管和肾脏疾病以及脂质紊乱。考虑了与行为健康、物质使用治疗和经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）相关的操作。药物包括心血管、代谢和神经精神药物。实验室值包括肝功能、凝血功能、肾功能、血糖、脂质和血细胞计数。组间标准化均数差（SMD）为0.1或以下通常认为不平衡可忽略不计。患者随访长达5年以评估临床结局。主要终点是MALO的复合指标，包括腹水、肝性脑病、静脉曲张出血、自发性细菌性腹膜炎（SBP）、门静脉高压、肝肾综合征和肝肺综合征。次要结局是全因死亡率。使用单变量生存分析和区间概率估计进行时间-事件分析。患者在发生结局或预定义的删失事件时被删失。按性别、年龄和吸烟状态进行亚组分析以评估潜在的效应修饰。这些因素具有临床相关性，因为全球ALD负担在女性和老年人中正在上升。此外，性别、年龄和吸烟状态可能影响疾病轨迹和治疗反应。评估这些亚组增强了我们发现的临床相关性和普适性。

统计分析

所有分析均使用TriNetX平台进行。基线特征以连续变量的均数±标准差（SD）和分类变量的计数（百分比）进行总结。使用逻辑回归进行倾向评分匹配（PSM）以实现组间协变量平衡。使用Kaplan-Meier分析估计随时间推移的结局概率，并在每个日区间计算事件概率。为解释在随访期间退出队列的患者，应用了右删失。具体而言，患者在TriNetX网络中最后记录的临床事实日期被删失，这可能包括诊断、操作、实验室结果、药物管理或临床接触。

使用Kaplan-Meier图估计从索引日期起5年内的结局。为提高基线准确性并解决ICD代码记录可能存在的延迟，结局定义为索引事件后3个月至5年后记录的事件。这种方法有助于捕获可能稍后在EHR中记录的既存状况，并最小化 immortal time bias 的风险。患者在结局发生、死亡或失访时被删失，以先发生者为准。在索引日期之前有结局记录证据（如既往腹水或肝性脑病）的个体被排除在相应的时间-事件分析之外。使用Cox比例风险模型估计暴露与临床结局之间关联的风险比（HR）和95%置信区间（CI），重点关注每个结局的首次发生。使用TriNetX平台内实现的广义Schoenfeld残差法评估比例风险假设。分析仅限于首次事件发生时间，与Kaplan-Meier方法一致。

结果

基线特征在倾向评分匹配前后

匹配前，两个队列的基线特征大多不平衡。倾向评分匹配后，最终分析共纳入1278名ALD患者，瓦伦尼克林组和FDA批准的AUD药物治疗组（阿坎酸或纳曲酮）各有639名患者。两个队列在人口统计学、诊断、药物和实验室变量方面基本平衡良好。瓦伦尼克林组的平均年龄为53.3±9.6岁，比较组为53.2±10.7岁。女性患者占瓦伦尼克林组的30.8%，阿坎酸/纳曲酮组的34.1%。种族和民族组成在组间相似，白人患者在两个队列中均占74%以上，黑种人、亚裔和西班牙裔个体的代表性相当。

关键合并症，包括情绪障碍、尼古丁依赖、吸烟状况、2型糖尿病和肥胖，在组间具有可比性。值得注意的是，两组的精神疾病诊断率（84.2% vs. 88.6%）和中枢神经系统（CNS）药物使用率（85.3% vs. 84.0%）都很高。镇痛药、阿片类镇痛药和抗抑郁药的使用几乎相同。钠和糖化血红蛋白等实验室参数在队列间显示出良好的平衡。然而，尽管进行了倾向评分匹配，总胆红素、肌酐、白蛋白和精神/行为障碍仍表现出残余不平衡（标准化均数差≥0.10）。

瓦伦尼克林使用与ALD临床结局的关联

在这项匹配分析中，与阿坎酸或纳曲酮相比，使用瓦伦尼克林与较低的全因死亡率风险相关（14.4% vs. 17.4%；HR：0.75，95% CI：0.57–0.99）。

关于肝脏相关结局，两组间MALO的发生率相当（17.3% vs. 17.6%；HR：0.89，95% CI：0.66–1.20）。在个别肝脏并发症中，瓦伦尼克林组的肝性脑病发生率显著较低（3.5% vs. 6.7%；HR：0.47，95% CI：0.28–0.79）。腹水（13.7% vs. 12.4%；HR：1.00，95% CI：0.72–1.39）、门静脉高压（11.7% vs. 13.9%；HR：0.76，95% CI：0.55–1.07）、自发性细菌性腹膜炎（2.5% vs. 2.6%；HR：0.91，95% CI：0.45–1.82）、静脉曲张出血（1.6% vs. 2.2%；HR：0.66，95% CI：0.29–1.48）、肝肾综合征（3.1% vs. 2.9%；HR：0.97，95% CI：0.51–1.84）或肝肺综合征（1.6% vs. 1.6%；HR：0.90，95% CI：0.13–6.36）的发生率未见显著差异。

亚组分析

按年龄组、性别和吸烟状态进行了亚组分析。在年龄≥65岁的患者中，与FDA批准的AUD药物治疗相比，瓦伦尼克林与MALO风险降低趋势相关（15.3% vs. 21.3%；HR：0.58，95% CI：0.33–1.02），并且全因死亡率风险显著降低（12.6% vs. 19.8%；HR：0.57，95% CI：0.34–0.98）。接受瓦伦尼克林的女性患者与比较组相比，MALO风险也显著降低（14.0% vs. 19.7%；HR：0.56，95% CI：0.31–1.00），而死亡率差异无统计学意义。相比之下，男性患者的结局在组间相当。基于吸烟状况，MALO或死亡率未见显著差异。吸烟者和非吸烟者的MALO HR分别为1.00（95% CI：0.64–1.54）和0.83（95% CI：0.53–1.32）。同样，在任一吸烟亚组内，治疗组间的死亡风险无显著差异。

讨论

大多数ALD患者未接受适当的AUD治疗，尽管酒精消耗与肝病进展之间存在明确联系。解决这一显著的治疗差距需要全面和多方面的方法。努力应包括将成瘾教育纳入医学和医疗保健培训课程，使临床医生具备有效识别和管理AUD的必要技能。阿坎酸和纳曲酮是FDA批准的AUD治疗药物。瓦伦尼克林虽然不是FDA批准的AUD治疗药物，但已被认为是一种有前景的选择，特别是对于吸烟且无法使用FDA批准的AUD药物的个体。据我们所知，这是第一项直接比较瓦伦尼克林与FDA批准的AUD药物治疗的研究。这项真实世界数据研究评估了同时患有ALD和AUD、服用瓦伦尼克林的患者与接受阿坎酸或纳曲酮的患者相比的死亡率和MALO。我们的研究结果表明，在5年随访期内，瓦伦尼克林与总体死亡率和肝性脑病的显著降低相关。鉴于FDA批准的AUD药物治疗和瓦伦尼克林都已证明在减少酒精消耗方面有效，人们可能认为它们对MALO和死亡率的影响相似。然而，我们的研究发现，一种主要用于戒烟的药物瓦伦尼克林，与FDA批准的AUD药物相比，在ALD和AUD患者中与较低的死亡率和肝性脑病风险相关。

瓦伦尼克林对MALO的不同子成分表现出异质性效应，可能反映了其在肝性脑病（一种神经炎症性疾病）中的靶向疗效。通过作用于尼古丁受体，瓦伦尼克林可能减少神经炎症和氨相关毒性，从而改善肝性脑病症状。相比之下，腹水和静脉曲张出血等结局主要由门静脉高压驱动，这是一种血流动力学并发症，瓦伦尼克林不直接影响，突显其益处主要是神经调节性的，而非基础肝脏病理广泛改善的指示。重要的是要注意，尽管两组间肝性脑病发生率差异显著，但总体复合MALO结局在统计上仍然相似。因此，应谨慎解释瓦伦尼克林对MALO的影响，因为复合结局的大多数单独组成部分未达到统计学显著性。这表明观察到的关联可能由特定结局驱动，而非反映所有肝脏相关事件的一致效应。

有几个可能的解释可以说明这一发现。一是酒精和戒烟的综合效应，因为先前的队列研究表明，酒精消耗通常在戒烟尝试期间减少，这可能有助于改善肝脏相关结局。另一个可能的解释是，接受FDA批准的AUD药物治疗的患者可能在基线时具有更严重的AUD，可能导致更差的结局。然而，TriNetX数据库未包含关于AUD严重程度的详细数据，限制了我们评估这一因素的能力。需要进一步的研究以更好地理解驱动这些差异的潜在机制，并探索瓦伦尼克林作为AUD和ALD患者替代治疗选择的潜在作用。这强调我们的发现并不挑战阿坎酸或纳曲酮的功效，而是表明瓦伦尼克林可能作为FDA批准的AUD药物治疗的有效替代或辅助。值得注意的是，先前的一项大鼠模型研究表明，瓦伦尼克林和纳曲酮的组合比任一种药物单独使用能更大程度地减少酒精消耗。

亚组分析显示，接受瓦伦尼克林治疗的女性ALD患者与接受阿坎酸或纳曲酮的患者相比，MALO发生率较低，而在男性患者中未观察到显著差异。虽然先前的研究报告FDA批准的AUD疗法性别差异最小，并且一些证据表明接受瓦伦尼克林治疗的女性酒精消耗减少更多，但我们的研究结果表明瓦伦尼克林可能为女性带来额外的肝脏相关益处。这种效应可能归因于女性对酒精诱导的肝损伤更易感，因此从减少酒精摄入中获益更大。老年人似乎也获益更多，这与先前研究表明瓦伦尼克林在该人群中增强酒精减少作用一致。基于吸烟状况，未观察到死亡率或MALO的显著差异，这与表明瓦伦尼克林疗效独立于吸烟行为的临床试验一致。需要注意的是，这些亚组发现是探索性的，并受到相对较小样本量的限制。

我们的研究受益于大样本量、真实世界临床数据以及使用严格的匹配方法来近似试验类比较。这些优势增强了我们发现的普适性，并有助于减轻观察性研究固有的一些偏倚。然而，应考虑几个局限性。首先，使用来自管理数据库的电子健康记录引入了关于数据完整性的潜在担忧。某些临床细节可能未被医疗保健提供者记录或以自由文本格式存储，使其无法用于结构化分析。这可能导致影响治疗结局的关键变量信息缺失。其次，缺乏关于AUD药物治疗的剂量、依从性和剂量递增的详细数据，限制了我们评估酒精消耗和肝脏相关结局的潜在剂量依赖性效应的能力。药物依从性和治疗强度的变异性可能影响了我们的结果，但由于这些数据限制无法解释。为解决缺乏剂量和依从性数据的问题，未来的研究应考虑将EHR数据与药房索赔相关联，或纳入处方持久性或随访接触等代理指标。第三，缺乏关于酒精消耗模式、潜在未记录酒精使用和未记录肝脏事件的详细信息，限制了我们准确分类患者的能力。这种局限性增加了错误分类的风险，特别是在区分ALD与代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）或代谢功能障碍和酒精相关肝病（MetALD）方面，这些疾病具有重叠的临床特征。第四，尽管应用了PSM，但残余混淆仍然存在。关键的临床变量，如肌酐、总胆红素、纤维化程度、Child-Pugh评分和MELD评分（肝脏疾病严重程度的关键指标）无法匹配。瓦伦尼克林使用者可能在基线时肝脏疾病严重程度较轻，因为客观的严重程度测量指标，包括MELD、Child-Pugh和AUDIT评分，无法用于匹配。这可能部分解释了在FDA批准的AUD药物治疗组中观察到的较高死亡率和肝性脑病发生率。无法调整这些因素可能影响了我们的发现。此外，由于TriNetX数据库的固有局限性，无法计算E值。最后，我们研究的一个关键局限性是缺乏瓦伦尼克林治疗持续时间的数据。没有治疗长度信息，我们无法确定持续使用瓦伦尼克林是否带来更大益处，或早期治疗中止是否影响结局。未来的研究应调查治疗持续时间的影响，以更好地阐明瓦伦尼克林在管理AUD和ALD中的作用。

结论

本研究提供了初步证据，表明瓦伦尼克林可能为ALD和AUD患者带来显著的临床益处。与FDA批准的AUD药物治疗相比，使用瓦伦尼克林与较低的死亡和肝性脑病风险相关。鉴于其在促进戒烟和减少酒精消耗方面的双重功效，瓦伦尼克林可能是一种有前景的治疗选择，特别是对于吸烟或无法耐受或获得标准AUD药物的患者。然而，由于本分析的观察性和探索性性质，这些发现应被视为假设生成。需要严格的随机对照试验来确认瓦伦尼克林在ALD中的安全性和有效性，特别是关于肝脏相关结局及其在临床实践中的作用。