基于生物标志物分期的阿尔茨海默病临床进展速率研究揭示Tau蛋白PET分期对认知衰退预测的卓越价值

　　本研究通过整合TRIAD、ADNI和HABS-HD三大队列492名参与者数据，首次系统验证了阿尔茨海默协会生物分期框架（Aβ+伴Tau-PET分期）的预后价值。研究发现：tau-PET阳性分期（A+T2MTL+/A+T2MOD+/A+T2HIGH+）能显著预测认知正常者向轻度认知障碍（MCI）的转化，其中A+T2HIGH+阶段MCI患者4年内痴呆转化率高达83%。生物分期模型预测准确性显著优于单独使用淀粉样蛋白PET（Aβ-PET）、Tau-PET二分法及人口学指标（AUROC:0.875），为AD精准预后提供了重要循证依据。

　　

背景

认知衰退在老年群体中日益成为临床关注焦点，但准确预测其向更严重认知障碍发展的速率和可能性仍是临床实践中的重大挑战。近年来研究发现，淀粉样蛋白（Aβ）和Tau蛋白正电子发射断层扫描（PET）生物标志物与临床衰退风险相关。基于此，阿尔茨海默协会提出AD生物分期框架：通过Aβ异常（Aβ+）定义AD存在性，再依据Tau-PET进行疾病严重程度分期，包括初始期（A+T₂-）、早期（A+T_2MTL+）、中期（A+T_2MOD+）和晚期（A+T_2HIGH+）。该框架与既往研究不同之处在于整合了Aβ状态和Tau-PET分期，且仅适用于Aβ阳性个体。

方法

研究纳入来自TRIAD、ADNI和HABS-HD三大队列的492名参与者，平均随访2.49年。通过淀粉样蛋白PET确定Aβ状态，采用多队列通用阈值（Aβ+阈值：TRIAD队列[¹⁸F]AZD4694 SUVR>1.55；ADNI队列[¹⁸F]florbetapir>1.11或[¹⁸F]florbetaben>1.08；HABS-HD队列[¹⁸F]florbetaben>1.08）和队列特异性验证阈值进行敏感性分析。Tau-PET分期采用Braak分期方法：A+T₂-（Tau-PET阴性）、A+T_2MTL+（Braak I-II区阳性）、A+T_2MOD+（Braak III-IV区阳性）和A+T_2HIGH+（Braak V-VI区阳性）。临床评估使用临床痴呆评定量表（CDR），CDR=0为认知正常（CU），CDR=0.5为轻度认知障碍（MCI），CDR≥1为痴呆。

统计分析采用Kaplan-Meier生存分析和Cox比例风险模型评估向MCI和全因痴呆的进展风险，线性混合效应模型分析认知功能（MMSE和CDR-SoB）随时间的变化趋势，受试者工作特征曲线下面积（AUROC）评估不同生物标志物分层的预测准确性，所有分析均调整年龄、性别、教育年限和队列影响。

结果

参与者特征

最终样本包括277名非AD（Aβ-）个体、85名A+T₂-、49名A+T_2MTL+、29名A+T_2MOD+和52名A+T_2HIGH+个体。高级别Tau分期个体年龄更大、基线MMSE评分更低，但组间教育年限和性别分布无显著差异。

认知正常者向MCI的转化

随访期间，非AD认知正常者（Aβ- CU）向MCI转化率为2.2%，而A+T_2MTL+、A+T_2MOD+和A+T_2HIGH+阶段转化率分别达30.4%、60%和100%。生存分析显示所有Tau阳性分期均显著高于非AD组（p<0.001），其中A+T_2HIGH+组转化风险最高（HR=18.3）。A+T_2MTL+、A+T_2MOD+和A+T_2HIGH+组50%个体转化为MCI的中位时间分别为3.84年、3.91年和2.48年。

MCI者向痴呆的转化

非AD型MCI（Aβ- MCI）向痴呆转化率为2.33%，而A+T_2MTL+、A+T_2MOD+和A+T_2HIGH+阶段转化率分别为16.6%、31.3%和50.0%。仅A+T_2HIGH+组达到50%转化率（中位时间2.36年）。Cox模型显示A+T_2HIGH+阶段痴呆风险显著高于其他阶段（HR=7.95）。

预测准确性比较

生物AD分期在预测认知正常者向MCI转化方面表现优异（AUROC=0.861），显著优于Aβ-PET状态（AUROC=0.78, p=0.0036）和人口学信息（AUROC=0.605, p<0.0001），但与二分法Tau-PET状态无统计学差异（AUROC=0.804, p=0.11）。在预测MCI向痴呆转化方面，生物分期展现最高准确性（AUROC=0.875），显著优于二分法Tau-PET（AUROC=0.814, p=0.029）、Aβ-PET状态（AUROC=0.791, p=0.011）和人口学信息（AUROC=0.678, p=0.0001）。

认知轨迹变化

线性混合模型显示，与非AD组相比，A+T_2MTL+、A+T_2MOD+和A+T_2HIGH+组在CDR-SoB上表现出显著更快的认知衰退速率（β_STD=0.21-1.11, p<0.05），其中A+T_2HIGH+组衰退最显著（p<0.0001）。MMSE评分仅A+T_2MOD+和A+T_2HIGH+组显示显著衰退。

讨论

本研究首次在多队列背景下系统验证AD生物分期框架的临床预后价值，发现Tau-PET分期能有效预测认知正常者向MCI、以及MCI向痴呆的转化风险。特别值得注意的是，A+T_2HIGH+阶段MCI患者在4年内有83%可能性发展为痴呆，这一发现对临床咨询和治疗决策具有重要指导意义。

研究结果支持Tau-PET在预后预测中的核心价值，这与Tau蛋白与认知功能损伤的密切病理生理联系一致。生物分期框架优于单一生物标志物的表现，凸显了多生物标志物整合在疾病分期中的优势。

研究的局限性包括相对较短的随访时间（相对于AD长达20年的疾病进程）、部分亚组样本量较小以及缺乏非AD病理（如TDP-43、α-突触核蛋白）的生物标志物数据。此外，PET基于Braak分期与阿尔茨海默协会框架存在细微差异，未来需进一步探索最佳分期操作方法。

这些发现对临床实践具有重要意义：生物分期可为患者提供个体化的疾病进展预测，辅助临床决策和未来规划。随着更易获得的生物标志物（如血浆生物标志物）的发展，未来可能实现更广泛人群的精准分期和预后评估。