基于新型4,5,6,7-四氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮骨架的自分泌运动酶抑制剂治疗肺纤维化的突破性研究

　　来自多机构的研究团队针对肺纤维化(PF)治疗难题，开发了新型自分泌运动酶(ATX)抑制剂。化合物19展现出强效ATX抑制活性(IC50=4.2?nM)和改善的脂溶性(cLogP=2.992)，通过分子动力学模拟证实其稳定结合模式，为PF靶向治疗提供新策略。

　　

科学家们针对致命性进展性疾病肺纤维化(Pulmonary Fibrosis, PF)展开攻关，发现自分泌运动酶(Autotaxin, ATX)及其产物溶血磷脂酸(Lysophosphatidic Acid, LPA)信号通路是该疾病的关键机制。本研究从先导化合物PAT-409出发，设计了一系列含有4,5,6,7-四氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮核心结构的新型ATX抑制剂，旨在提升药理活性并优化理化性质。

其中最突出的化合物19表现出强劲的ATX抑制能力（半数抑制浓度IC₅₀?=?4.2?nM），同时显著降低脂溶性（计算脂水分配系数cLogP?=?2.992），性能优于先导化合物PAT-409（IC₅₀?=?4.9?nM, cLogP?=?7.647）。通过分子动力学模拟技术，研究人员证实19能与ATX蛋白形成高度稳定的结合构象。

在药物似然特性与毒性预测评估中，化合物19展现出与PAT-409相当的安全性，同时具有更优异的类药特性。该研究为肺纤维化治疗提供了具有临床转化潜力的新型ATX抑制剂。

（利益冲突声明：作者声明无利益冲突）