澳大利亚肌层浸润性膀胱癌围手术期化疗应用趋势与生存结局的真实世界研究

　　本研究基于澳大利亚多中心尿路上皮癌注册库（BLADDA），系统分析了肌层浸润性膀胱癌（MIBC）患者接受新辅助化疗（NAC）、辅助化疗（AC）或单纯手术的临床实践模式与生存结局。研究发现NAC使用率逐年上升（2018-2024年达45%），病理完全缓解率（pCR）达31%且显著改善无事件生存期（EFS）和总生存期（OS）。尽管多变量分析未显示OS显著获益（HR 0.59, p=0.09），但 cisplatin 方案亚组确认生存优势（HR 0.52, p=0.046）。研究揭示了澳大利亚MIBC治疗中NAC未充分应用的现状，并对免疫时代围手术期治疗策略优化提出重要启示。

　　

引言

肌层浸润性膀胱癌（MIBC）的标准治疗方案是顺铂为基础的新辅助化疗（NAC）联合根治性膀胱切除术。尽管随机试验和荟萃分析证实NAC可改善生存，但国际真实世界数据显示其应用率普遍偏低。澳大利亚的临床实践亦存在NAC使用不足的现象，可能源于肾功能不全等禁忌症、临床医生对疗效差异的疑虑或对试验数据外推性的不确定。本研究通过BLADDA注册库数据，旨在描绘澳大利亚MIBC治疗现状，评估围手术期化疗应用模式及其对结局的影响。

研究对象与方法

BLADDA是一项前瞻性多中心注册研究，纳入2018年1月至2024年1月期间确诊为T2-4N0-3M0 MIBC并计划接受手术的患者。根据治疗方案将患者分为四组：NAC后手术（不含辅助化疗）、手术后辅助化疗（不含NAC）、同时接受NAC与辅助化疗、单纯手术。主要观察指标包括病理完全缓解（pCR，定义为ypT0 ypN0或ypTis ypN0）、无事件生存期（EFS）和总生存期（OS）。采用Kaplan-Meier法和Cox比例风险模型进行生存分析，并针对性别、年龄、ECOG评分、T/N分期及肾功能（eGFR以60 ml/min/1.73 m²为界）进行多变量调整。

结果

3.1 研究人群特征

共259例患者符合标准，中位随访23.7个月。NAC组占45%（116例），辅助化疗组23%（59例），单纯手术组31%（81例），同时接受NAC与辅助化疗者仅1.2%（3例）。NAC使用率随时间显著上升（2018-2019年后达57%）。NAC组更年轻（中位68岁）、T2期比例更高（81%）、肾功能正常（eGFR≥60 ml/min/1.73 m²）者更多（82%）。主要NAC方案为顺铂+吉西他滨（43%）、剂量密集MVAC（dd-MVAC，29%）和传统MVAC（15%）。

3.2 病理缓解

162例患者有术后病理数据。NAC组pCR率达31%（21/67），显著高于辅助化疗组（2.7%）和单纯手术组（3.5%）。pCR患者EFS和OS显著延长：与pCR者相比，淋巴结阴性残留病变者死亡风险HR为1.80（p=0.5），淋巴结阳性者HR达6.15（p=0.02）。

3.3 无事件生存

全组中位EFS为28.0个月。NAC组EFS显著优于单纯手术（HR 0.43, p<0.001），辅助化疗组亦显示获益（HR 0.59, p=0.03）。多变量分析确认NAC（调整后HR 0.54, p=0.01）和辅助化疗（调整后HR 0.49, p=0.008）均优于单纯手术。肾功能正常亚组中NAC优势仍显著（HR 0.39, p=0.001）。

3.4 总生存

NAC组OS未达到，单纯手术组中位OS为38.8个月。单变量分析显示NAC降低死亡风险（HR 0.43, p=0.002），但多变量分析未达显著性（调整后HR 0.59, p=0.09）。辅助化疗未显示OS获益（HR 0.76, p=0.3）。值得注意的是，仅限于顺铂方案NAC时，多变量分析确认OS显著改善（调整后HR 0.52, p=0.046）。

讨论

本研究证实NAC在澳大利亚真实世界MIBC患者中具有明确价值，pCR率与临床试验相当（31%），且pCR与生存改善强烈相关。尽管多变量分析中整体OS获益未达显著，可能受样本量限制和非顺铂方案稀释效应影响（国际指南不推荐非顺铂方案用于NAC）。NAC使用率从2018年前为零升至近年57%，但仍存在未充分应用问题，尤其在肾功能正常人群中仅55%接受NAC。

研究结果对免疫治疗时代具有重要启示：CheckMate 274研究显示 adjuvant nivolumab 对接受过铂类NAC的患者生存改善更显著，而澳大利亚医保仅覆盖接受过铂类NAC的MIBC患者使用nivolumab。本研究中超过60%的NAC患者存在ypT2+或ypN+病变，符合免疫辅助治疗条件。NIAGARA方案（围手术期durvalumab联合铂类化疗）进一步提高了pCR率和OS，但这一切均以使用NAC为前提。因此，提高铂类NAC应用率是解锁后续免疫治疗获益的关键。

研究局限性包括样本量较小、非随机设计、未全面记录禁忌症和组织学变异等信息。BLADDA注册库目前主要覆盖维多利亚州和新南威尔士州都市地区，但正在扩展至亚洲多国，未来将增强数据代表性。

结论

澳大利亚MIBC的NAC应用率呈上升趋势但仍未达理想水平。NAC尤其是顺铂方案可显著改善EFS和pCR率，并与生存获益趋势相关。在当前围手术期免疫治疗成为标准治疗的背景下，提高铂类NAC使用率对优化患者预后具有关键意义。