综述：牙周炎与代谢功能障碍相关脂肪性肝病：强调肝病学家与牙科医生之间的临床相互作用

　　本综述深入探讨了牙周炎与代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）之间的密切联系。文章系统梳理了二者共享的炎症通路（如IL-6、TNF-α）、口腔-肠道-肝脏轴机制及关键病原体（如P. gingivalis），强调了通过多学科协作（肝病科与牙科）共同干预代谢风险因素（肥胖、糖尿病等）对改善患者预后的重要意义。

　　

引言

全球约25%的成年人口受到代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）的影响，该疾病此前被称为非酒精性脂肪性肝病（NAFLD），对社会健康和金融体系构成重大负担。随着命名演变为代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD），其诊断标准更强调代谢风险因素的核心地位。与此同时，牙周炎作为一种慢性进展性感染性疾病，影响着牙齿支持组织，是全球第六大慢性疾病，近7.5亿人受累。越来越多的证据表明，牙周炎与多种系统性疾病存在关联，包括糖尿病、心血管疾病、慢性肾病以及肝脏疾病。牙周炎与MASLD之间存在着引人注目的相互作用，其潜在媒介包括共享的风险因素（如肥胖、胰岛素抵抗和慢性全身性炎症）以及口腔-肠道-肝脏轴这一关键机制通路。

文献选择方法

本综述基于对PubMed、Scopus和Web of Science数据库截至2024年6月的文献进行的全面检索。关键词和MeSH术语包括“牙周炎”、“MASLD”、“MAFLD”、“NAFLD”、“口腔微生物组”、“肠-肝轴”和“全身性炎症”。文章根据相关性、时效性和科学质量进行筛选。纳入标准侧重于探讨牙周炎与MASLD/MAFLD关系的经同行评审的英文文章。

从NAFLD-MAFLD时代到MASLD时代

脂肪性肝病（FLD）根据饮酒史分为酒精性脂肪性肝病（ALD）和NAFLD。原有的NAFLD定义存在缺陷，因为它排除了大量同时存在代谢功能障碍和适量饮酒的患者。2020年，国际专家建议将成人NAFLD更名为MAFLD。2023年，三个主要肝脏协会建议用MASLD取代NAFLD，并用代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）取代非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。研究表明，NAFLD和MASLD定义之间存在高度一致性（约99%的重叠）。这一更新的术语更好地反映了这一普遍肝脏疾病的潜在机制。

NAFLD/MASLD与牙周炎的关联

自2010年以来，关于NAFLD与牙周病之间联系的研究引起了全球关注。一项对2,623名牙周病参与者的研究发现，经过7.7年随访，调整风险因素后，牙周临床附着丧失≥3mm的位点比例≥30%的患者，其NAFLD发病率比牙周健康者高出1.6倍。日本的一项研究对341名基线无肝纤维化的NAFLD患者进行了5年观察，发现中重度牙周炎患者发生肝纤维化的几率更高（比值比为2.06）。一项长达12年的研究涉及6,165名个体，发现基线时患有晚期牙周炎和NAFLD诊断会增加发生严重肝脏并发症（包括肝相关住院和肝细胞癌）的概率。多项韩国研究和肝活检研究均表明牙周病与脂肪肝指数、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）/纤维化之间存在关联。两项荟萃分析发现，12项研究表明牙周病与NAFLD存在联系，牙周炎与NAFLD和肝硬化相关，牙周病患者表现出更高的NAFLD和肝硬化比值比，并且牙齿缺失与NAFLD有关。

口腔-肠道-肝脏轴

口腔和肠道通过胃肠道相连，唾液和被消化的食物作为化学连接。口腔微生物组在维持体内平衡和预防疾病方面至关重要。多种因素可能破坏口腔微生物的平衡，导致口腔菌群失调。牙周炎的关键病原体——红色复合体细菌（主要是牙龈卟啉单胞菌（Porphyromonas gingivalis, Pg）、齿垢密螺旋体和福赛坦氏菌）——很容易通过吞咽从口腔进入肠道，可能破坏肠道微生物组的平衡。越来越多的证据表明，由口腔获得的牙周细菌引起的肠道微生物群失衡可能是连接牙周炎和系统性疾病的一个环节。肝脏疾病与肠道和口腔微生物群失衡密切相关，慢性肝病患者表现出失衡的口腔微生物失调。

MASLD/MAFLD与牙周炎之间的致病联系

牙周炎症对许多系统性疾病的影响已有记载。从NAFLD到MASLD/MAFLD的术语转变扩大了FLD涵盖的疾病范围，从而增强了牙周炎、肝脏疾病和代谢紊乱之间的联系。一个可能的解释是牙周炎加剧了胰岛素抵抗（MASLD/MAFLD中的一个关键事件）。牙周炎诱导的全身性炎症可能导致胰岛素抵抗，原因是血液中脂肪细胞因子（如IL-6、瘦素和肿瘤坏死因子α（TNF-α））水平升高，这些因子能够抑制胰岛素受体及其后续信号活动。此外，牙周细菌，特别是牙菌斑中的Pg，拥有多种毒力因子（如脂多糖（LPS）、菌毛和酶），可在牙周组织中产生炎症。这些口腔细菌引发的LPS和促炎细胞因子升高已被报道可诱导和恶化胰岛素抵抗。体内研究声明，Pg可以鼓励脂肪堆积，提高免疫反应，并引发胰岛素抵抗，最终导致FLD的进展。

另一个可能的机制是致病性口腔微生物群诱导肠道菌群失调。牙周炎的特点是唾液口腔菌群失调，这些菌群随唾液被无意中吞咽。这种被吞咽的致病性口腔微生物群诱导肠道菌群失调。在口腔菌群失调的情况下，口腔细菌及其毒素从局部口腔病变处血行性全身播散也与此相关。证据表明，由牙周病细菌引起的肠道菌群失调与紧密连接蛋白表达减少、炎症细胞因子相关基因表达增加以及随后肝组织中的炎症反应严格相关。这意味着由口腔细菌引发的肠道微生物群变化在FLD的发生和发展中起作用，因为这些炎症变化与该病症有关。

另一种机制是，越来越多的证据表明，牙周病中的口腔菌群失调会诱导全身性炎症环境，从而导致肝脏疾病，包括MASLD/MAFLD。研究发现，Pg感染可加速脂肪肝小鼠的肝脏炎症和纤维化。Pg和细菌因子（如LPS和细胞因子）可以通过牙周袋微循环在日常事件（如刷牙）期间血行播散到肝脏，或通过口腔-消化道途径直接吞咽牙周细菌及其结肠定植诱导肠道菌群失调。

关联MASLD/MAFLD与牙周炎的全身及免疫因素

一个器官的炎症可以通过循环炎症介质影响邻近和远处组织。从NAFLD到MASLD/MAFLD的重新分类可能加强了牙周炎与肝脏疾病之间的联系。然而，FLD与牙周炎之间的确切关系仍不清楚。尽管表现为局部感染，但牙周病原体及其副产品可以进入血液，导致全身性并发症。在牙周炎中，感染期间释放病原体相关分子模式（PAMPs），通过结合宿主细胞受体触发炎症反应。这种炎症反应可能导致炎症介质（如细胞因子和趋化因子）表达增加，从而加剧FLD中的肝脏炎症。粘附分子也在招募免疫细胞到感染区域以及将牙周炎与全身并发症（包括MASLD/MAFLD）联系起来方面发挥作用。

此外，牙周炎和肝病均可引发炎症反应并产生可相互影响的炎症介质。肝硬化患者具有更高水平的细胞因子，如IL-1α、IL-1β、TNF-α和IL-6，这些细胞因子驱动炎症、脂肪变性、纤维化和癌症发展。这些细胞因子水平升高可通过增加胶原酶和基质金属蛋白酶（MMPs）活性来促进牙周组织破坏。肝硬化还会损害免疫反应，导致免疫功能障碍或免疫麻痹，可能增加肝硬化患者患牙周炎的风险。相反，晚期牙周炎可通过引起全身性炎症来恶化肝脏健康，这可能影响肝硬化的预后。这表明由于两者的炎症性质，牙周和肝脏疾病之间存在双向的负面联系。

Th17可能是解释牙周病与FLD之间关系的关键分子。Pg感染可激活Th17轴，该轴随着肝脏脂肪变性进展而恶化，可能影响肝炎和纤维化。此外，来自牙周炎的Th17细胞可以迁移到肠道和肝脏，恶化FLD。同时，IL-17有助于肠道屏障功能障碍。

严重牙周炎影响细胞毒性T细胞和辅助性T细胞，中央记忆T细胞增加。虽然严重牙周炎中CD4⁺ T细胞总数更高，但它们产生IFN-γ的能力降低，并且这些患者循环中CD4⁺IFN-γ⁺细胞的数量减少。此外，牙周病以炎症状态为特征，促炎细胞因子如TNF-α和IL-6水平升高。这可能导致更高的MASLD/MAFLD风险。TNF-α可通过阻断胰岛素受体信号传导导致肝脏胰岛素抵抗。由TNF-α激活的IL-6也影响胰岛素信号传导，并促进脂肪酸氧化和肝脏分泌C反应蛋白（CRP）。而且，牙周炎症期间释放的细胞因子和趋化因子可以进入全身循环，可能加剧MAFLD中的肝脏炎症。

牙周炎和MASLD中共享的代谢通路

MASLD从根本上定义为肝脂肪变性与一种或多种代谢功能障碍（如肥胖、2型糖尿病、动脉高血压或血脂异常）共存。有趣的是，这些相同的代谢异常也与牙周炎的发病机制和严重程度密切相关。这种重叠表明，这两种疾病可能通过涉及慢性炎症、免疫失调、氧化应激和肠道微生物失衡的共享系统通路相互关联。

肥胖作为牙周炎和MASLD的共同驱动因素

肥胖通过慢性全身性炎症、脂肪因子失衡和免疫失调导致牙周炎和MASLD。它是MASLD诊断的主要组成部分，也是牙周组织破坏的既定风险因素。超重/肥胖是MASLD/MAFLD诊断的重要组成部分。2017年牙周病分类系统指出，肥胖是一种显著的代谢功能障碍，对牙周健康状态有实质性影响，主要导致牙周炎症的进展和恶化。研究首次建立了肥胖与人类牙周病之间的联系，此后各种流行病学研究证实了肥胖构成牙周炎风险的推测。

研究发现肥胖与牙周病之间存在联系。过去十年中，关于肥胖与牙周病相关性的文献大幅增加。肥胖中牙周炎的可能性更高表明，肥胖与牙周炎之间存在导致合并症存在的相关性。研究发现，肥胖主要导致炎症环境和骨稳态破坏。研究一致表明，肥胖可能加重牙周炎中的牙槽骨丢失，并降低牙槽骨嵴高度。这表明即使牙周组织临床健康，肥胖也可能被视为一个潜在风险因素。解释这两种情况之间关联的基本过程尚待理解。各种因素可以解释这两种情况之间的联系，例如炎症、骨活性变化、遗传学、微生物种群失衡、高代谢和骨髓环境的变化。此外，肥胖可能通过免疫系统损伤和由于高炎症状态而对传染病的易感性增加与牙周炎相关联。脂肪组织可以释放细胞因子、脂肪因子和C反应蛋白，这些物质有助于慢性炎症和肥胖中组织分解增加。另一方面，在牙周病中，细胞因子可以增加脂肪炎症，导致晚期糖基化终末产物（AGEs）和活性氧（ROS）水平升高，这些可能损害牙周组织。

糖尿病、牙周炎和MASLD之间的双向关系

2型糖尿病是MASLD诊断的核心标准，也通过胰岛素抵抗和促炎细胞因子与牙周病紧密相关。糖尿病是MASLD/MAFLD诊断的关键组成部分。糖尿病和牙周炎具有双向关系。本质上，严重牙周炎显著增加患糖尿病的风险，而糖尿病是发生严重牙周炎的一个主要促成因素。糖尿病患者患牙周炎的风险是非糖尿病者的2-3倍，尤其是在血糖控制不佳的情况下。牙周炎与更高的糖化血红蛋白（HbA1c）和葡萄糖水平相关，并增加非糖尿病人群患糖尿病的风险。

此外，患有牙周炎的糖尿病患者发生并发症的风险更高。关于糖尿病与牙周炎关联的各种理论存在，但仍存在争议。Pg引起的牙周感染导致LPS、TNF-α和IL-6水平升高，诱导急性期蛋白如CRP。这些在发炎牙周组织中局部产生的细胞因子进入循环，增加β细胞功能障碍、胰岛素抵抗、葡萄糖摄取受损、更高HbA1c以及血糖正常和高血糖个体血糖控制恶化的风险。同时，细胞因子影响胰岛素和葡萄糖转运蛋白（GLUT）受体，减少胰岛素分泌，增加抵抗，并导致高血糖。牙周组织中过度活跃的中性粒细胞产生活性氧，激活牙周炎和糖尿病患者中的促炎通路和胰岛素抵抗。增加的氧化应激诱导脂质过氧化，产生促炎作用。一项研究发现，糖尿病患者龈沟液（GCF）中脂质过氧化标志物更高，与牙周炎临床参数和炎症介质水平相关。

另一方面，由于慢性高血糖引起的牙周组织炎症，糖尿病增加了牙周病的风险。研究发现慢性高血糖会产生AGEs，这些AGEs可以附着于特定受体（RAGE）上，存在于各种细胞如巨噬细胞、成纤维细胞和内皮细胞上，从而促进炎症水平升高、氧化应激、局部组织损伤并最终导致骨退化。结果，巨噬细胞变得过度活跃，产生促炎细胞因子如IL-1、IL-6和TNF-α。AGEs还可以导致内皮细胞通透性增加和表达更多粘附分子，而成纤维细胞产生更少的胶原蛋白并对骨代谢产生负面影响，导致修复和形成减弱。理论认为RAGE激活有助于糖尿病患者牙周炎的病因，该理论得到研究支持。在糖尿病牙龈中，AGE积累增加并与RAGE相互作用，产生过量的促炎细胞因子，引起血管功能障碍，以及有效的组织完整性和屏障功能丧失。

此外，AGEs可以积聚在单核或多形核细胞上，抑制它们的趋化性和吞噬能力。这最终促进了革兰氏阴性厌氧菌（与牙周炎相关的最普遍细菌菌群）的进展，这可能解释了糖尿病患者牙周病发生率和严重性的增加。

牙周炎和MASLD中的高血压和内皮功能障碍

牙周炎和MASLD都与内皮功能障碍和血管炎症增加有关。高血压既是一种并发症，也是一种共同的后果，强化了口腔-肝脏联系的系统性本质。牙周炎已被认为是一个可改变的非传统风险因素，显著增加心血管疾病（CVD）的可能性。这为该疾病提供了一个新的视角，考虑了其对口腔不适之外健康的潜在影响。2019年，世界心脏联合会和欧洲牙周病联合会达成共识，声明有效治疗牙周炎可以改善CVD进展。此外，建议高风险患者和已确诊CVD患者，在存在牙周炎的情况下，应积极管理传统心血管风险因素，如高血压。

高血压和牙周炎都影响着近三分之一的国际成年人，尤其是老年人、男性、吸烟者、超重/肥胖者、糖尿病患者和低社会经济地位者。通常，牙周炎患者表现为血压升高，并且有近30-70%的机会患上高血压。一项包含40项研究的大型荟萃分析发现，牙周炎增加发生动脉高血压的风险，观察性研究显示牙周炎与更高血压之间存在正相关。此外，牙周炎降低了抗高血压治疗的有效性，而牙周炎的治疗降低了高血压患者的血压。牙周炎中的高血压与内皮功能障碍和血管舒张受损有关。已知牙周炎会降低依赖于内皮的血管舒张有效性。这是由于体内炎症生物标志物（CRP和IL-6）的升高引起的，这些标志物对脂质谱产生负面影响，在血管系统中产生更多的超氧化物自由基，并阻碍血管一氧化氮合酶-3（NOS-3）的表达。口腔细菌可能通过减少一氧化氮产生导致牙周炎和血压升高，从而导致血管功能障碍。此外，动物研究表明，对Pg的免疫反应会引发高血压、血管发炎和血管内膜功能受损。免疫细胞（如淋巴细胞和单核细胞）的趋化活性可能因牙周炎症而增强。这些细胞负责产生细胞因子（TNF-α、IL-6和IL-17），导致血管损伤、动脉粥样硬化加速和血压升高。

连接MASLD和牙周炎的血脂异常和脂质代谢紊乱

血脂异常促进肝脏脂肪变性，也通过氧化应激和改变的免疫反应影响牙周破坏。研究表明血脂异常与牙周炎之间可能存在相关性。牙周炎和高脂血症通过共同机制如LPS反应、遗传学、吸烟和压力相互连接。牙周炎引起促炎细胞因子，导致全身性炎症，并与血脂异常存在双向关系。同样，高脂血症使免疫细胞和伤口愈合失调，增加对牙周炎的易感性。相反，研究表明牙周炎通过促炎细胞因子（TNF-α/IL-1β）的全身效应增加血清脂质水平。这加剧了牙周组织反应的恶化。根据研究，慢性牙周炎反应中促炎细胞因子水平升高会提高血脂水平。革兰氏阴性牙周细菌感染可能导致全身性IL-1和TNF-α产生，导致慢性高甘油三酯血症。牙周炎及伴随的口腔菌群失调可通过提高局部和全身炎症分子和细胞因子水平引起血脂异常。这些炎症反应和感染伴随着甘油三酯和低密度脂蛋白（LDL）胆固醇产生增加以及肝脏高密度脂蛋白（HDL）胆固醇分解。它也起作用，如牙周状况与血浆抗氧化LDL-C抗体水平之间的相关性所证明。良好的口腔卫生和定期刷牙可以改善血脂异常，尤其是HDL胆固醇和甘油三酯水平。

近期建议用于逆转MASLD/MAFLD的疗法效果

近期FDA批准的resmetirom为治疗非肝硬化MASLD带来了希望，在临床试验中显示出有希望的结果。Resmetirom靶向肝脏，已显示在减少肝脏脂肪、改善肝脏健康和降低肝损伤生物标志物方面有效，且不影响体重或葡萄糖代谢。此外，抗糖尿病药物如钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）和胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RAs）正在被研究其逆转肝脏脂肪变性和预防严重纤维化的潜力。GLP-1Ras治疗不仅改善体重和血糖控制，还增强心脏代谢参数，如降低血压、改善脂质谱和减少蛋白尿。这些益处使GLP-1Ras成为医生理想的选择，特别是在管理MAFLD和糖尿病患者方面。相比之下，SGLT2抑制剂似乎在逆转与MAFLD相关的代谢和肝脏异常方面有效。然而，到目前为止，还没有研究关注这些新药对牙周炎的影响。

临床意义和跨学科护理

越来越多的证据连接牙周炎和MASLD，凸显了迫切需要搭建牙科和医学实践之间桥梁的综合护理模式。传统的医疗孤岛常常忽视口腔疾病的全身效应，尤其是在代谢功能障碍患者中。协作方法应从双方进行共同风险筛查开始——牙医识别有代谢风险因素的患者，肝病学家认识到口腔健康作为全身炎症的潜在贡献者。牙科专业人士和肝病学家之间的双向转诊对于确保早期检测、全面评估和及时干预至关重要。涉及牙周治疗、营养指导和代谢疾病管理的共享护理计划可以减轻炎症负担、改善生活质量，并可能减轻两种疾病的进展。将口腔健康嵌入慢性疾病管理可能成为MASLD时代一种具有成本效益和临床影响力的策略。

结论

越来越多的证据表明，牙周炎可能通过全身性炎症、免疫调节和口腔-肠道-肝脏轴的改变促进MASLD的发生和进展。解决牙周健康问题可以通过减轻全身炎症负担和代谢压力，作为管理MASLD的补充策略。这些发现支持了建立促进肝病学家和牙科专业人士合作的综合护理模式的重要性。需要进一步的研究来探索这种关系的潜在双向性，并澄清MASLD是否也对牙周健康产生显著影响。