综述：抗体药物偶联物（ADCs）在转移性三阴性乳腺癌治疗中的应用与进展

　　本综述系统梳理了抗体药物偶联物（ADCs）在转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）治疗中的最新突破。文章重点阐述了靶向Trop-2（如SG、SKB264）和HER2低表达（如T-DXd）的ADCs的卓越疗效（ORR最高达79%），并探讨了针对HER3、Nectin-4等新兴靶点的ADC策略。同时，深入分析了抗原丢失、内吞缺陷等耐药机制及联合免疫治疗（ICIs）、PARP抑制剂等克服策略，为mTNBC的精准治疗提供了前沿视角和未来方向。

　　

引言

三阴性乳腺癌（TNBC）占所有乳腺癌病例的10%–15%，其定义为雌激素受体、孕激素受体表达均低于1%且无人类表皮生长因子受体2（HER2）扩增。TNBC以其侵袭性强、预后差著称，易发生转移且生存率低。转移性TNBC（mTNBC）的治疗长期以来以化疗为主，但疗效有限，中位无进展生存期（mPFS）仅为4.6–9.7个月，中位总生存期（mOS）为12.6–26.3个月。尽管免疫检查点抑制剂（ICIs）和聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂为部分患者带来希望，但其客观缓解率（ORR）分别仅为约5%和12%，适用范围有限。抗体药物偶联物（ADCs）的出现标志着mTNBC治疗领域的重大技术进步，通过将抗体的精准靶向性与细胞毒性药物的强大杀伤力相结合，为患者提供了新的治疗选择。

非ADC治疗的现状与局限

化疗仍是mTNBC的基石方案，但其疗效瓶颈显而易见。抗血管生成药物如贝伐珠单抗虽能改善PFS，但未能显著延长OS。ICIs如帕博利珠单抗和阿特珠单抗在PD-L1阳性患者中展现出一定潜力，但单药疗效不尽如人意，ORR较低。KEYNOTE-355和IMpassion130研究证实了ICIs联合化疗（尤其是白蛋白紫杉醇）的协同作用，但IMpassion131研究中阿特珠单抗联合紫杉醇却未显示获益，提示化疗药物的选择及其对肿瘤微环境的调节至关重要。PARP抑制剂如奥拉帕利和他拉唑帕利在携带BRCA1/2胚系突变的患者中显著改善了mPFS，但仅约12%的TNBC患者能从其中获益。现有疗法在疗效、精准性、持久性和适用人群方面均存在局限，凸显了对新型治疗策略的迫切需求。

ADC的作用机制与靶点格局

ADCs由三个核心部分组成：靶向肿瘤细胞表面特定抗原的单克隆抗体、高效的细胞毒性载荷（payload）以及连接两者的连接子（linker）。其作用机制是抗体与抗原结合后，复合物通过内吞作用进入细胞，随后被运至溶酶体进行降解，释放出活性载荷，从而诱导肿瘤细胞凋亡，并可通过“旁观者效应”杀伤邻近的抗原低表达或阴性细胞，同时最大限度地减少对正常组织的损伤。截至2024年，全球已有16款ADC药物获批上市。在mTNBC领域，当前的研发焦点主要集中在两大靶点：滋养层细胞表面抗原2（Trop-2）和HER2低表达。同时，针对人类表皮生长因子受体3（HER3）、Nectin-4、LIV-1和叶酸受体α（FRα）等新兴靶点的ADCs也展现出巨大的应用前景。

靶向Trop-2的ADCs

Trop-2是一种跨膜糖蛋白，在高达90%的TNBC中过表达，而在正常组织中表达有限，使其成为理想的治疗靶点。

戈沙妥珠单抗（SG）

SG是首个靶向Trop-2的ADC药物。其抗体部分为人源化IgG1，通过可水解的CL2A连接子与拓扑异构酶I抑制剂SN-38偶联，药物抗体比（DAR）为7.6。关键的III期ASCENT研究证实，在既往接受过至少2线化疗的mTNBC患者中，与医生选择的化疗（TPC）相比，SG将mPFS从1.7个月显著延长至5.6个月（HR=0.41），mOS从6.7个月延长至12.1个月（HR=0.48），ORR达到35%（化疗组为5%）。主要≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）包括中性粒细胞减少（51%）、腹泻（10%）和白细胞减少（10%）。基于此，SG已在中国获批用于治疗接受过至少2线系统治疗的mTNBC患者。

萨坦妥珠单抗（SKB264/Sac-TMT）

SKB264是一款国产原研的Trop-2 ADC。其抗体与SG同源但经过优化，连接子采用不可逆的甲基硫代嘧啶-硫醇耦合技术，DAR为7.4，显示出更高的血浆稳定性和肿瘤组织暴露量。III期OptiTROP-Breast01研究显示，在经治mTNBC患者中，SKB264组mPFS为6.7个月，显著优于化疗组的2.5个月（HR=0.32），OS也显示出显著获益（HR=0.53）。ORR为45.4%。安全性方面，≥3级TRAEs发生率为63.1%，常见的有中性粒细胞减少（35%）和贫血（29%）。值得注意的是，无论患者先前是否接受过PD-1/PD-L1抑制剂治疗，SKB264均能带来PFS获益。

德达博妥单抗（Dato-DXd/DS-1062）

Dato-DXd由人源化抗Trop-2 IgG1抗体、可裂解的GGFG四肽连接子和拓扑异构酶I抑制剂DXd组成，DAR为4.0。I期TROPION-PanTumor01研究在经多线治疗的mTNBC患者中观察到ORR为31.8%，mPFS为4.4个月，mOS为13.5个月。最常见的TRAE是口腔炎（任何级别72.7%，≥3级11.4%）。其与免疫抑制剂Durvalumab联合用于一线治疗的Ib/II期BEGONIA研究（队列7）结果显示，在PD-L1阴性患者占多数的群体中，ORR高达79%，mPFS达13.8个月，展现出巨大的潜力。多项III期研究（如TROPION-Breast02）正在探索其在一线及后线治疗中的地位。

靶向HER2低表达的ADCs

HER2低表达定义为免疫组化（IHC）1+或IHC 2+但原位杂交（ISH）阴性，约35%的TNBC患者属于此类型。新一代HER2 ADC药物通过高DAR、可裂解连接子和强大的旁观者效应，彻底改变了这类患者的治疗格局。

德曲妥珠单抗（T-DXd）

T-DXd由抗HER2抗体、可裂解的四肽连接子和DXd组成，DAR高达8。III期DESTINY-Breast04研究是里程碑式的试验，证实了在HER2低表达晚期乳腺癌患者中，T-DXd相比化疗可显著改善mPFS（9.9 vs 5.1个月，HR=0.50）和mOS（23.4 vs 16.8个月，HR=0.64）。在东亚人群中也观察到一致的获益。其ORR显著优于化疗。值得关注的不良事件是药物相关性间质性肺病（ILD），发生率为14.3%，但多为1-2级。T-DXd已成为HER2低表达mTNBC的重要治疗选择。

维迪西妥单抗（RC48）

RC48是一种抗HER2抗体通过可裂解连接子与MMAE偶联而成的ADC。一项真实世界研究显示，其在HER2低表达mTNBC患者中的ORR为26.0%，mPFS为4.28个月。常见的≥3级TRAEs包括中性粒细胞减少和感觉异常。

SHR-A1811

SHR-A1811是另一款备受关注的HER2 ADC。一项全球多中心I期临床试验显示，其在HER2低表达乳腺癌患者中的ORR高达60.4%，展现出卓越的抗肿瘤活性。

靶向其他新兴靶点的ADCs

为了克服对Trop-2和HER2靶向药物的耐药，针对新靶点的ADC研发正在积极推进。

靶向HER3的ADCs

约28%的TNBC过表达HER3。帕特妥珠单抗（HER3-DXd/U3-1402）由抗HER3抗体与DXd通过可裂解连接子偶联而成（DAR=8）。一项I/II期研究显示，其在TNBC患者中的ORR为22.6%，mPFS为5.5个月，mOS为14.6个月。

靶向LIV-1的ADCs

Ladiratuzumab vedotin（LV）是一种靶向LIV-1的ADC，通过可裂解的二肽连接子与MMAE偶联。一项I期研究在TNBC中观察到32%的ORR。更有前景的是，当其与帕博利珠单抗联合用于一线治疗时，ORR提升至54%，且安全性可控。

靶向Nectin-4的ADCs

Nectin-4在约62%的TNBC中高表达。Enfortumab vedotin是靶向Nectin-4的ADC，已获批用于尿路上皮癌，其在TNBC的临床前模型中显示出显著的抗肿瘤活性。

靶向FRα的ADCs

叶酸受体α（FRα）在70%–86%的mTNBC中表达。IMGN853（Mirvetuximab soravtansine）是一款靶向FRα的ADC，在临床前研究中显示出对FRα阳性肿瘤的强大抑制能力。

其他靶点

针对表皮生长因子受体（EGFR）、孤儿受体酪氨酸激酶样受体2（ROR2）等靶点的ADCs也处于探索阶段，旨在为mTNBC提供更多样化和精准的治疗选择。

ADC的耐药机制与应对策略

ADC的耐药机制复杂多样，主要包括四个方面：

1. 1.

   抗体介导的耐药：靶抗原的下调或突变（如TROP2的T256R错义突变、HER2的L755S突变）会导致ADC无法有效结合。

2. 2.

   内吞作用受阻：内吞过程被抑制会减少ADC进入细胞的数量，影响药物释放。

3. 3.

   溶酶体功能受损：溶酶体pH值升高或蛋白水解活性降低会阻碍ADC的有效降解和 payload 的释放。

4. 4.

   化疗相关耐药：肿瘤细胞通过上调药物外排泵（如P-gp）或抗凋亡蛋白来抵抗payload的细胞毒作用。

为克服耐药，目前主要策略包括：

1. 1.

   开发新型ADC：选择表达更稳定的新靶点、优化连接子技术以提高稳定性、开发双特异性ADC等。

2. 2.

   联合治疗：与ICIs联合可调节肿瘤免疫微环境，增强抗肿瘤免疫（如SG联合帕博利珠单抗）；与PARP抑制剂联合可协同诱导DNA损伤（如SG联合PARPi）。

3. 3.

   生物标志物指导：利用液体活检、空间组学等技术动态监测Trop-2等靶点表达水平，实现精准的患者筛选和疗效预测。

4. 4.

   探索新机制：近期研究发现，调节铁代谢、脂质过氧化和氧化还原稳态（如诱导铁死亡）可能成为逆转ADC耐药的新方向。

总结与展望

ADCs无疑已成为mTNBC治疗领域的一场革命。靶向Trop-2的SG、SKB264和Dato-DXd，以及靶向HER2低表达的T-DXd，其疗效显著优于传统化疗，为患者带来了前所未有的生存获益。针对HER3、Nectin-4等新靶点的ADCs也展现了初步的成功（ORR 22%–54%）。然而，耐药仍是当前面临的核心挑战。未来 efforts 将集中于：1）继续推进ADC结构的创新，如双特异性抗体、更稳定的连接子；2）深入探索ADC与ICIs、PARP抑制剂、抗血管生成药物等的联合策略；3）利用多组学技术和生物标志物实现患者的精准分层和治疗。这些努力旨在将ADC的临床优势转化为患者长期、持久的生存获益，最终攻克mTNBC这一难题。