综述：ZIC基因在癌症中的多面性角色：从发育调控因子到癌症调节因子

　　本综述系统阐述了ZIC基因家族（编码锌指转录因子）在癌症中的双重调控作用。文章详细解析了ZIC基因通过表观遗传调控（如DNA甲基化）影响关键信号通路（SHH、Wnt/β-catenin、TGF-β、PI3K/AKT和MAPK），在多种癌症（如神经胶质瘤、胃癌、卵巢癌）中既可能发挥癌基因功能又可能表现抑癌基因特性的分子机制，为癌症靶向治疗提供了新的理论依据。

　　

2 ZIC蛋白的功能结构域

ZIC基因作为脊椎动物中果蝇"odd-paired"（opa）基因的同源物，在人类基因组中编码五个家族成员（ZIC1-5）。这些基因产物均包含特征性的C2H2型锌指结构域（ZNF），该结构由约30个氨基酸组成，通过半胱氨酸（C）和组氨酸（H）残基与锌离子配位形成指状三维结构。每个ZIC蛋白通常包含五个锌指模体，其中ZIC3特有的核定位信号（NLS）是其发挥转录因子功能的关键，该信号富含碱性氨基酸，可通过与importin蛋白相互作用指导蛋白进入细胞核。

锌指结构的α-螺旋是其DNA结合的核心元件，每个锌指可识别3-4个DNA碱基，多个锌指的串联组合实现了对靶基因的高特异性识别。除了直接结合DNA，这些结构域还介导蛋白质相互作用。例如ZIC蛋白可与Gli蛋白发生物理和功能互作，通过调控Gli蛋白的核转位来影响Hedgehog信号通路活性。这种复杂的调控能力使ZIC基因能够参与Wnt/β-catenin、notch等多个关键发育信号通路的调控。

3 ZIC基因参与胚胎发育和细胞分化

ZIC基因在胚胎发育过程中发挥奠基性作用。ZIC1在小脑发育中调控细胞谱系决定和脑区模式形成，其表达异常会导致小脑畸形和神经发育障碍。ZIC1与ZIC4协同调控小脑发育，这两个基因的缺失与Dandy-Walker畸形相关。ZIC2在神经管闭合过程中起关键作用，该基因的突变会导致全前脑畸形等严重出生缺陷。在神经发生过程中，ZIC基因通过调节神经祖细胞的增殖和分化来影响神经元命运决定，例如ZIC3被证实可调控神经元祖细胞增殖过程。

4 ZIC基因在癌症中的表达

在癌症病理过程中，ZIC家族成员表现出复杂的表达模式。ZIC2在脑膜瘤、胰腺癌、鼻咽癌、非小细胞肺癌、神经母细胞瘤和胃癌等多种癌症中呈现高表达，且与肿瘤发生和不良预后相关，显示出作为诊断和预后标志物的潜力。然而在乳腺癌中，ZIC2却表现出抑制肿瘤生长的功能，其低表达与患者生存期缩短相关。

表观遗传修饰是导致ZIC基因表达异常的重要机制。ZIC1和ZIC4在卵巢癌中因启动子区高甲基化而沉默，这种沉默与患者不良预后相关，并在体外实验中证实可促进癌细胞增殖、迁移和侵袭能力。在韧带样瘤中，ZIC1的下调与其启动子区组蛋白H3第9位赖氨酸二甲基化（H3K9me2）增加相关。在肝细胞癌（HCC）中，ZIC4受到EZH2介导的H3K27三甲基化（H3K27me3）表观沉默，使用EZH2抑制剂或敲低EZH2可解除对ZIC4的抑制，从而降低HCC细胞的增殖和侵袭能力。在儿童脉络丛肿瘤（CPTs）的甲基化分析中，ZIC4被确定为区分良好预后组（A组）和不良预后组（B组）的关键差异甲基化基因。

5 ZIC基因参与多样癌症通路

ZIC基因通过调控多个关键信号通路影响癌细胞的增殖、分化、凋亡和迁移等生物学过程。

5.1 Sonic hedgehog通路

Sonic Hedgehog（SHH）通路在神经发生、生理性干细胞维持和组织稳态中发挥重要作用，该通路的异常激活与多种恶性肿瘤的发生发展相关。ZIC1和ZIC4通过拮抗Gli蛋白的转录活性来调控SHH信号，在多种癌症中因高甲基化而沉默。相反，在结直肠癌中，脑表达X连锁2（BEX2）蛋白通过将ZIC2滞留于细胞质中抑制其核转位，从而负向调控SHH信号并抑制癌细胞迁移和转移。

5.2 Wnt/β-catenin通路

Wnt/β-catenin通路在维持干细胞特性和致癌过程中发挥核心作用。在结肠癌中，ZIC2通过直接与β-catenin相互作用并转录抑制Axin2表达，促进β-catenin的积累和核转位，从而激活Wnt/β-catenin信号。在胃癌中，ZIC2通过增加β-catenin、c-Myc和MMP-7的表达同时抑制Axin表达来增强Wnt信号。类似地，ZIC5在肝细胞癌中通过增加β-catenin和Cyclin D1表达增强Wnt/β-catenin通路活性，促进肿瘤侵袭和转移。与之相反，在胃癌细胞中，ZIC1通过抑制Wnt靶基因（如c-Myc和Cyclin D1）并与β-catenin/TCF4复合物相互作用抑制其功能，从而抑制Wnt/β-catenin信号。

5.3 TGF-β信号通路

转化生长因子β（TGF-β）细胞因子家族在胚胎发育、组织稳态和损伤修复中起关键作用。在结直肠癌中，ZIC2通过诱导TGF-β1表达并增加SMAD3磷酸化来调节TGF-β信号，促进疾病进展和转移。

5.4 PI3K/AKT和MAPK通路信号

磷酸肌醇3-激酶（PI3K）/Akt和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路在正常细胞生长和神经保护中发挥重要作用，通过刺激有丝分裂、促进细胞增殖和调节凋亡来影响肿瘤发生。在甲状腺癌、胃癌和结直肠癌中，ZIC1因甲基化而沉默，其在癌细胞中的过表达可通过阻断PI3K/Akt和MAPK通路活性来抑制细胞增殖、诱导细胞周期阻滞和凋亡。

6 讨论

对ZIC基因的研究显著增进了我们对癌症生物学的理解，揭示了这些基因在促进和抑制肿瘤生长中扮演的复杂角色。作为发育过程中的关键转录因子，ZIC基因独特地处于发育生物学和肿瘤学的交叉点。它们通过参与Wnt/β-catenin、SHH、Notch、PI3K/AKT和MAPK等关键信号通路的调控，影响细胞增殖、分化、凋亡和迁移等核心生物学过程。

ZIC基因在癌症诊断和预后方面具有重要价值。作为生物标志物，ZIC基因的表达水平可区分正常组织和恶性组织。例如ZIC5在多种恶性肿瘤中上调，表明其作为这些癌症诊断标志物的潜力。类似地，ZIC基因的表观遗传状态（特别是启动子甲基化模式）为诊断提供信息，如ZIC1和ZIC4在卵巢癌和头颈癌中的高甲基化现象。在预后方面，ZIC基因对预测患者结局具有重要价值，某些ZIC基因的高表达与不良预后和更具侵袭性的癌症表型相关。

在治疗方面，ZIC基因为新型癌症治疗提供了潜在靶点。理解ZIC基因如何影响致癌通路不仅为肿瘤生物学提供见解，也为开发靶向治疗开辟道路——通过抑制其致癌功能或增强其抑癌活性来实现临床获益。总之，对ZIC基因的研究代表了癌症研究的前沿领域，对其在癌症中作用的持续探索将深化我们对肿瘤生物学的理解，并为改进当前治疗策略的创新疗法铺平道路。