综述：皮质醇轴与精神疾病：一项更新综述

　　本综述系统探讨了皮质醇（Cortisol）与多种精神疾病（如抑郁症、焦虑症、ADHD、ASD、BD、OCD等）之间的复杂关系，重点分析了HPA轴（下丘脑-垂体-肾上腺轴）功能失调、神经炎症、脑结构变化（如海马萎缩）及相关分子机制（如CRF、GR、BDNF等）。作者还评估了以皮质醇为靶点的治疗策略（如米非司酮、酮康唑等）的潜在应用，为精神疾病的病理机制和临床干预提供了新的视角。

　　

皮质醇轴与精神疾病：从机制到治疗

皮质醇（C₂₁H₃₀O₅）是一种由肾上腺皮质束状带分泌的主要糖皮质激素，其释放受下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴精密调控。它不仅参与应激反应，还调节血压、免疫反应、抗炎过程以及蛋白质、葡萄糖和脂肪的代谢。近年来，大量研究表明HPA轴功能异常与皮质醇水平紊乱与多种精神疾病的发病和进展密切相关。

儿童行为问题与皮质醇

儿童期长期暴露于高皮质醇环境可能导致攻击性、焦虑和抑郁等行为问题。初期，高水平皮质醇与行为问题出现相关，但随着时间推移，慢性的行为问题可能导致应激反应钝化，表现为皮质醇水平降低。童年逆境和创伤会改变皮质醇反应性，影响执行功能和认知表现。慢性应激还可引起海马和前额叶皮层（PFC）的结构改变，进而对记忆和决策能力产生持久影响。

成人精神疾病与皮质醇紊乱

在成人中，特别是库欣综合征患者，皮质醇升高与抑郁和焦虑等情绪障碍显著相关。长期高皮质醇会导致认知衰退，尤其是记忆和执行功能受损，其影响常呈“倒U型”曲线——即适度皮质醇有益认知，过高或过低则产生损害。慢性应激引起HPA轴持续失调，增加焦虑和抑郁障碍风险。此外，高皮质醇还可能导致海马萎缩、前额叶功能异常，进而促进精神症状的发展。

注意缺陷多动障碍（ADHD）

ADHD与皮质醇的关系复杂且不一致。多数研究发现ADHD患儿基础唾液皮质醇水平较低，尤其是多动-冲动型（ADHD-HI）和混合型（ADHD-C）。而注意缺陷型（ADHD-I）可能表现出较高的应激皮质醇反应。遗传、母亲孕期皮质醇暴露、表观遗传修饰（如Nr3c1基因超甲基化）等因素都可能参与ADHD的发病。

自闭症谱系障碍（ASD）

ASD患儿常显示HPA轴过度反应，表现为基础皮质醇水平较高、昼夜节律平坦化，以及对应激和新异刺激的皮质醇反应增强。这种异常与重复行为、焦虑和睡眠障碍等核心症状相关。青春期过渡期间，应激生理反应的加剧可能进一步导致HPA轴失调，加重ASD行为表型。

焦虑症

焦虑症是最常见的精神障碍之一，与皮质醇水平升高和HPA轴过度活跃密切相关。神经炎症和糖皮质激素抵抗可能是皮质醇与焦虑关联的重要机制。研究表明，降低皮质醇水平（如使用SSRI类药物）可改善焦虑症状和认知功能。

双相情感障碍（BD）

BD患者普遍存在HPA轴失调，表现为皮质醇分泌节律紊乱、觉醒反应（CAR）增强，以及地塞米松抑制试验（DST）异常。持续高皮质醇可能导致海马萎缩和认知缺陷。遗传因素、早期生活压力（ELS）和神经炎症共同促进了BD的疾病进程。

抑郁症

抑郁症与HPA轴高度激活密切相关，表现为皮质醇水平升高、负反馈机制受损（如GR功能异常）、脑脊液中CRF浓度增加。高皮质醇会抑制脑源性神经营养因子（BDNF）的表达、促进海马萎缩，并影响5-HT能系统功能，导致情绪和认知障碍。早期生活压力和CRHR1基因多态性进一步增加抑郁易感性。

强迫症（OCD）与精神病

OCD患者多显示基础皮质醇水平升高和HPA轴活性增强，且皮质醇水平与症状严重程度相关。精神病的发病与HPA轴失调、中枢CRH过度分泌及皮质醇的神经毒性作用密切相关，这些变化可能导致海马和前额叶结构和功能异常，进而诱发幻觉、妄想等精神病性症状。

进食障碍

神经性厌食（AN）和神经性贪食（BN）常伴随HPA轴高度活化和皮质醇水平升高。在AN中，高皮质醇是对长期营养不良的适应反应，但也导致骨密度降低、认知功能受损和胰岛素抵抗。BN患者则可能表现出应激皮质醇反应钝化。

治疗展望

针对HPA轴和皮质醇信号通路的治疗策略显示出潜力，包括：

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  糖皮质激素受体拮抗剂（如米非司酮）；

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  皮质醇合成抑制剂（如酮康唑、美替拉酮）；

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  CRH受体拮抗剂（如R121919）；

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  血管加压素受体拮抗剂（如ABT-436、TS-121）。

  此外，行为干预、冥想和神经反馈疗法也有助于恢复HPA轴平衡。

结语

皮质醇系统在精神疾病中扮演了核心角色，其失调不仅是疾病的结果，也可能是推动病理进程的关键因素。未来的研究应致力于开发个体化治疗策略，整合皮质醇生物标志物与遗传、影像和临床数据，从而实现精神疾病的精准干预。