综述：库欣综合征药物治疗的最新进展

　　这篇综述系统更新了库欣综合征（CS）的药物治疗策略，涵盖了垂体导向药物（如帕瑞肽pasireotide）、类固醇生成抑制剂（如奥西洛司他osilodrostat）和糖皮质激素受体拮抗剂（如米非司酮mifepristone）等关键药物，并探讨了针对ACTH受体（MC2R）、泛素特异性蛋白酶8（USP8）等新靶点的研发进展，为临床个体化治疗提供了重要参考。

　　

2 药物类别

2.1 垂体靶向治疗

目前用于治疗库欣病（CD）的药物主要通过激活生长抑素和多巴胺受体、引起烷基化损伤或激活免疫系统来靶向促肾上腺皮质激素（ACTH）分泌垂体腺瘤。帕瑞肽（pasireotide）作为第二代多受体导向的生长抑素配体，对生长抑素受体亚型5（SSTR5）具有高亲和力，该受体在ACTH分泌腺瘤中大量表达，且不受高皮质醇诱导的下调影响。每日皮下注射帕瑞肽于2012年在欧美获批用于CD治疗，其III期研究显示，600μg和900μg剂量组分别有15%和26%的患者在治疗6个月后尿游离皮质醇（UFC）恢复正常。2017年，每月肌肉注射的长效帕瑞肽在部分国家获批，其双盲随机试验显示，10mg和30mg剂量组均有约40%的患者在7个月后UFC恢复正常。基线UFC水平与治疗反应呈负相关，且应答者的UFC在1-2个月内迅速下降。帕瑞肽常见不良反应包括高血糖、糖尿病、胆石症及胃肠道症状，需定期监测肝功能和心电图。

卡麦角林（cabergoline）作为多巴胺受体2（D2R）激动剂，用于CD治疗的缓解率约34%，中位UFC降低32.2%，但18.2-38.9%的患者可能出现逃逸现象。其不良反应通常较轻，包括胃肠道不适、头晕等，长期高剂量使用需关注心脏瓣膜病变风险。替莫唑胺（temozolomide）作为烷化剂，用于侵袭性垂体瘤和癌的治疗，推荐使用3个周期后根据影像学反应决定是否继续。在ACTH分泌肿瘤中，67%的患者出现ACTH降低，56%出现肿瘤体积缩小。其疗效受O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（MGMT）表达影响，常见不良反应包括恶心、呕吐、骨髓抑制和机会性感染。

免疫检查点抑制剂（ICIs）如伊匹木单抗（ipilimumab）和纳武利尤单抗（nivolumab）在侵袭性 corticotroph 肿瘤治疗中显示出潜力。回顾性研究显示，联合治疗在部分癌病例中实现部分缓解，但需先控制高皮质醇以优化免疫疗效。目前相关临床研究（NCT02834013, NCT04042753）仍在进行中。

2.2 类固醇生成抑制剂

该类抑制剂通过阻断肾上腺皮质醇合成酶快速降低皮质醇水平，适用于所有病因的CS，尤其在ACTH非依赖性CS中效果更佳。常用策略包括剂量滴定或“阻断与替代”方案（即高剂量药物诱导肾上腺功能不全后补充氢化可的松）。药物联合常产生协同效应，但多数禁忌用于妊娠期。

酮康唑（ketoconazole）抑制CYP17A1、CYP11A1和CYP11B1等多酶，口服剂量400-1200mg/日，在CD患者中UFC正常化率达49%。15%患者出现短暂肝酶升高，2.5-5.5%发生严重肝毒性，需定期监测肝功能。其还可抑制睾丸类固醇生成，导致男性性腺功能减退。左酮康唑（levoketoconazole）作为纯L-对映体，半衰期延长，但III期研究显示其疗效和安全性（包括肝耐受性）与酮康唑相似，QT延长风险约10%。

美替拉酮（metyrapone）主要抑制CYP11B1和CYP11B2，起效最快，单剂量后2小时内血清皮质醇即达最低点。在CS患者中，缓解率报告为45-100%，平均71%。最常见不良反应包括恶心、消化不良（23%），以及因矿皮质激素前体蓄积导致的水肿、低钾血症和高血压，且11-脱氧皮质醇积累可能干扰皮质醇免疫测定。

奥西洛司他（osilodrostat）作为CYP11B2和CYP11B1抑制剂，效力和半衰期优于美替拉酮。在CD的III期研究中，UFC正常化率达81%，且长期扩展研究显示持续有效无逃逸。约15%患者出现低钾血症、高血压和女性多毛症，约三分之一发生肾上腺功能不全（AI），需监测晨起血清皮质醇。罕见停药后AI持续超6个月的案例。

依托咪酯（etomidate）作为静脉用CYP11B1抑制剂，可用于短期治疗口服途径不可行的情况，但高剂量需ICU监护以防镇静作用。米托坦（mitotane）具有肾上腺溶解作用，用于肾上腺皮质癌（ACC），中剂量（2-3g/日）抑制多种类固醇生成酶，但起效慢，常需联合其他快速起效药物。

2.3 糖皮质激素受体拮抗剂

该类药物通过阻断糖皮质激素受体（GR）发挥作用，不限病因。米非司酮（mifepristone）作为非选择性孕激素受体（PR）和GR拮抗剂，其对GR的亲和力约比皮质醇和地塞米松高10倍和4倍，2012年在美国获批用于伴2型糖尿病（T2DM）或糖耐量异常（IGT）的CS患者。其疗效需通过临床评估，因皮质醇水平不会降低。SEISMIC试验显示，在50例患者中，60%的T2DM/IGT患者口服葡萄糖耐量试验（OGTT）曲线下面积降低≥25%，38%的高血压患者舒张压下降≥5mmHg，此外体重、腰围、抑郁和生活质量均改善。最常见不良反应包括恶心（48%）、疲劳（48%）、低钾血症（44%）和子宫内膜增厚（38%）。GR阻断后ACTH和皮质醇代偿性升高可能导致矿皮质激素过量表现，如低钾血症、高血压和周围性水肿，建议治疗前纠正低钾并优化血压管理。妊娠为绝对禁忌，且作为CYP3A4和CYP2C8/2C9抑制剂，需注意药物相互作用。

瑞拉柯兰特（relacorilant）作为新型口服选择性GR拮抗剂，无显著PR亲和力。II期研究显示其改善血糖、血压、体重、肝功能、生活质量和认知，且无低钾血症或阴道出血不良反应。III期GRACE研究证实其快速持续改善高血压和高血糖，且无皮质醇升高、低钾血症或AI发生，亦无QT延长。

3 按病因的药物治疗

3.1 源于 corticotroph 腺瘤的库欣综合征

尽管CD理想上应使用垂体靶向药物，但临床多首选类固醇生成抑制剂，因垂体药物疗效中等且潜在副作用较大。尤其帕瑞肽的高血糖效应令人犹豫，但其可诱导肿瘤缩小，对部分患者有益。奥西洛司他在大型III期试验中显示对CD有效率高达80%。

中重度高皮质醇血症患者可采用机制互补的药物联合治疗，或垂体与肾上腺靶向药物组合，以提高长期缓解率、降低剂量和减少不良反应。corticotroph 腺瘤常共表达SSTR5和D2R，同时靶向这些受体可能产生协同效应。研究表明，帕瑞肽序贯卡麦角林添加治疗可使额外患者UFC正常化，高血糖和恶心是最常见不良反应。卡麦角林联合低剂量酮康唑可将缓解率从25%提高至75%，但逃逸现象也有报道。

替莫唑胺和免疫疗法用于侵袭性 corticotroph 肿瘤。个案报道显示，替莫唑胺联合帕瑞肽成功稳定肿瘤和控制ACTH分泌。总之，靶向SSTR5和D2R的帕瑞肽和卡麦角林单用或联用是针对病因的合理治疗，但对重度高皮质醇血症患者并非全部有效，因此需要新的创新垂体靶向药物。

3.2 源于肾上腺肿瘤的库欣综合征

3.2.1 良性肿瘤和增生

单侧肾上腺腺瘤伴CS患者若因基础疾病延迟手术，可使用肾上腺类固醇生成抑制剂控制皮质醇过量直至手术。ACTH抑制患者更易发生AI，需密切监测晨血清和24小时UFC水平以调整剂量。药物选择因国而异，美替拉酮和奥西洛司他作为11β-羟化酶抑制剂可能导致女性多毛、低钾和高血压风险，奥西洛司他甚至停药后也可能引起AI。小型初步研究提示，皮质醇分泌腺瘤患者所需奥西洛司他剂量可能高于CD患者。

3.2.2 ACC中皮质醇过量的控制

ACC患者常出现严重皮质醇过量，需积极治疗以降低危及生命的并发症风险。米托坦用于ACC既有类固醇生成抑制（起效慢）作用，也有细胞毒和抗增殖特性，口服剂量从500mg每日两次增至6g/日，目标血药浓度14-20μg/mL。控制皮质醇过量后需用氢化可的松替代，且剂量常为常规2-3倍，因米托坦诱导肝细胞色素P450酶加速皮质醇代谢，并增加皮质类固醇结合球蛋白（CBG）导致血清皮质醇假性升高，24小时UFC排泄是评估控制或替代充足的最佳指标。

极度高皮质醇血症需联用其他肾上腺酶抑制剂。虽无大型研究，但美替拉酮成功用于ACC，起始剂量250mg每日四次，可增至6g/日。酮康唑单药控制ACC高皮质醇效果较差，常与美替拉酮联用。近期系列报道奥西洛司他4-40mg/日快速控制高皮质醇。类似美替拉酮，需用液相色谱-串联质谱法特异测定皮质醇以避免11-脱氧皮质醇交叉反应。严重难治病例可加用米非司酮GR拮抗。最终，醛固酮缺乏需加用氟氢可的松（0.1-0.3mg/日）并调整至血压、血钾和肾素正常。若美替拉酮或奥西洛司他导致盐潴留和高血压，可用螺内酯、依普利酮或阿米洛利及其他降压药，频繁监测血钾。

3.2.3 原发性双侧色素性微结节肾上腺发育不良（PPNAD）或原发性双侧大结节肾上腺增生（PBMAH）伴皮质醇分泌过量患者的治疗

年轻PPNAD伴CS患者常行双侧肾上腺切除术需终身类固醇替代，仅极少数轻度病例单侧手术成功。罕见情况下，类固醇生成抑制剂用于短期术前或长期治疗。PBMAH伴显性CS且UFC升高常需肾上腺手术作为一线治疗，传统为双侧切除，但选择性病例单侧切除较大腺体后缓解率近四分之三，需长期监测残留肾上腺功能进展。UFC正常、ACTH正常、1mg地塞米松试验后皮质醇<138nmol/L（5μg/dL）且无高皮质醇并发症的轻度失调皮质醇过量患者，建议监测而非手术。双侧肾上腺病变（可能PBMAH）患者有害皮质醇过量和相关并发症的相对风险加倍。

3.2.4 PBMAH的药物治疗

严重高皮质醇导致危及生命的并发症或单侧切除后高皮质醇复发且不愿完成肾上腺切除术时，酮康唑和美替拉酮等肾上腺酶抑制剂有效。酮康唑用于部分PBMAH病例等待进一步治疗或长期小剂量治疗。美替拉酮在大型英国回顾研究中对两例PBMAH有效，一例日本女性治疗七年未出现多毛。个案中酮康唑与奥西洛司他协同控制高皮质醇。小型概念验证研究调整晚间剂量高于日间以重置皮质醇昼夜节律降低心血管风险标志物白介素-6。 Trilostane作为3β-羟类固醇脱氢酶抑制剂部分抑制皮质醇 production 伴临床改善，但四年治疗未阻止PBMAH生长。罕见PBMAH患者使用米托坦。周期性皮质醇过量患者应以阻断替代策略给予类固醇生成抑制剂和氢化可的松分次剂量。

小系列四例PBMAH伴CS患者中，竞争性GR和PR拮抗剂米非司酮中位5个月诱导临床缓解和减少高皮质醇并发症，疲劳是最常见副作用，但仅根据血糖血压改善和临床症状调整治疗困难，因皮质醇水平不可靠。

3.2.5 靶向异常激素受体的特异药物治疗

PBMAH患者皮质醇分泌受异常表达G蛋白偶联受体（GPCRs）调控（77-87%），因此尝试特定药物阻断异常GPCR激活。少数葡萄糖依赖性胰岛素otropic肽（GIP）依赖性PBMAH患者中，奥曲肽或帕瑞肽阻断餐后GIP释放仅短暂有效，1-3个月逃逸需最终肾上腺切除。未来新型GIP受体拮抗剂如GIP(3-30)NH₂可能是GIP依赖性CS患者的有趣选择。部分PBMAH伴CS受异常β-肾上腺素能受体调控，β-阻滞剂如普萘洛尔或纳多洛尔可长期控制高皮质醇，但其他患者仅生化改善无临床获益。若β-肾上腺素能受体拮抗剂无法完全正常化UFC或副作用（如心动过缓）限制使用，建议单侧肾上腺切除并维持β-阻滞剂控制对侧腺体分泌。一例β-肾上腺素能和V1-血管加压素激动剂调控的PBMAH伴CS和原发性醛固酮增多症中，阿替洛尔有效十年直至逃逸需肾上腺切除。

精氨酸-血管加压素（AVP）受体1型（AVPR1）和血清素4受体（HTR4）是PBMAH中最常见的异常GPCR，但目前无可用拮抗剂。同样，无可用拮抗剂针对PBMAH组织中的异常配体如ACTH，但新拮抗剂处于其他适应症临床研究中，未来可能成为有用治疗。多数PBMAH组织过量类固醇 production 受多种异常受体和局部产生ACTH共同调控，靶向可能需要联合治疗。

3.3 源于异位ACTH综合征的库欣综合征

异位ACTH分泌（EAS）所致CS是一种重症，多数病例伴严重高皮质醇。EAS总体预后与潜在肿瘤类型相关，可切除或隐匿高分化神经内分泌肿瘤患者死亡率远低于转移性和/或低分化神经内分泌癌患者。但EAS相关严重高皮质醇导致众多短期/中期危及生命的并发症（包括重度高血糖、低钾血症、QT延长、严重高血压、心功能不全、肺血栓栓塞、机会性感染、精神症状和肠穿孔），并 contributes to mortality。异位ACTH分泌应视为内分泌急症，需快速干预结合并发症对症治疗（抗生素、抗凝、保钾利尿剂和补钾、降压 therapy、胰岛素输注等）、降皮质醇程序和潜在肿瘤治疗。根据患者状况，治疗可能在ICU进行，但需与内分泌学家紧密合作。

多种治疗选择可用于控制或减少高皮质醇，包括非转移性肿瘤手术、转移性肿瘤抗肿瘤化疗、药物治疗和双侧肾上腺切除术。这些选项应在经验丰富多学科团队中根据患者状况讨论。但如内分泌学会推荐，凭借其有效性和快速起效，类固醇生成抑制剂应作为主要治疗，包括准备异位肿瘤手术或计划双侧肾上腺切除患者。类固醇生成抑制剂可用两种主要策略：根据皮质醇水平快速滴定递增剂量，或“阻断与替代”策略即立即高剂量药物降低皮质醇 production 至AI范围后补充氢化可的松（或其他外源糖皮质激素）。后者优势在于快速控制高皮质醇、减少监测药物剂量所需的皮质醇测量次数，以及预防同时接受有效抗肿瘤治疗（包括手术切除）患者发生AI。最后，EAS中降皮质醇药物治疗可能逆转皮质醇过量相关的SSTR下调，一旦正常皮质醇 achieved，便于通过生长抑素受体显像或⁶⁸Ga-DOTA衍生物PET/CT识别隐匿肿瘤。

类固醇生成抑制剂依托咪酯成功用于短期，常24-48小时内显著降低皮质醇水平。鉴于其静脉给药，当口服途径不可行（如呕吐、难控症状如呼吸衰竭）或患者出现类固醇精神病变时可能有用。因相对高剂量时镇静/亚催眠效应，依托咪酯应优选ICU使用。

酮康唑单药成功用于EAS患者，但常需高剂量（1000-1600mg），且高皮质醇控制率低于CD。严重高皮质醇常伴肝酶升高因类固醇肝炎，这不绝对禁忌酮康唑使用，且报道酮康唑诱导皮质醇水平下降同时肝酶降低。

EAS中美替拉酮单药治疗报道较酮康唑更频繁，且多数病例成功。剂量取决于高皮质醇程度，但通常范围1500-6000mg/日。此剂量下，美替拉酮可在72小时内引起皮质醇急剧下降。

因美替拉酮和酮康唑抑制不同类固醇生成酶，其协同作用可用于有效治疗重度高皮质醇。 published series 14例重度EAS中，高剂量这些药物（美替拉酮中位起始剂量2500mg/日，酮康唑1000mg/日）治疗1周后，中位UFC从40倍降至3倍正常上限，50%患者UFC正常化。米托坦（3.0-5.0g/日）联合高剂量美替拉酮和酮康唑起始的 triple combination 在小系列报道中，后两种速效药物48小时内诱导UFC急剧下降伴临床状况改善，UFC在此联合治疗中保持控制。部分患者数月后可停用美替拉酮和酮康唑，因UFC排泄保持控制得益于米托坦的延迟作用。此策略可能特别有用，以避免 presentation 时隐匿异位ACTH分泌肿瘤患者行双侧肾上腺切除，等待肿瘤放射学定位和切除。其他组使用米托坦等待最初隐匿肿瘤 characterization，但几乎所有病例中，米托坦诱导AI（因而用于阻断替代策略），且因其延迟作用，患者首先需要数周至数月类固醇生成抑制剂治疗。

新引入的类固醇生成抑制剂奥西洛司他在法国回顾系列33例EAS伴重度高皮质醇中显示 efficacy。作为一线单药或继先前降皮质醇药物治疗后，奥西洛司他能使82%病例皮质醇水平正常化，并 dramatically improved comorbidities。最严重病例中使用高起始剂量（20-60mg/日），1-2周内UFC正常或接近正常。治疗总体耐受良好，但AI是最常见不良事件，发生率24%。

酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）是类固醇生成抑制剂的替代选择，适用于转移性甲状腺髓样癌引起EAS的特定情况，因其可能快速完全控制ACTH分泌（因而皮质醇 production） independent of 肿瘤缩小。凡德他尼（vandetanib）和舒尼替尼（sunitinib）等多靶点TKIs以及选择性RET抑制剂如塞尔帕替尼（selpercatinib）均成功治疗转移性甲状腺髓样癌所致EAS。ACTH分泌神经内分泌肿瘤可能表达功能性SSTR2和D2R。个案报道显示，奥曲肽和卡麦角林靶向这些受体可能短期减少ACTH分泌和高皮质醇，但多数治疗患者中这些药物无法完全控制高皮质醇。根据ACTH分泌神经内分泌肿瘤的具体类型和特征，其他可能治疗选项包括肽受体放射性核素治疗、外照射放疗、细胞毒化疗、射频消融和 chemoembolization。报道稀少难以准确评估糖皮质激素拮抗剂米非司酮在此情况下的有效性。米非司酮 limitations include GR阻断后继发矿皮质激素受体过度刺激可能加重低钾血症和高血压，以及无法使用皮质醇测量监测药物疗效。

4 新靶点，新药物

4.1 ACTH受体阻断药物

阻断ACTH分泌过量效应是CD治疗的有吸引力的选择。近期，几种 novel ACTH受体（又称黑素皮质素2受体，MC2R）拮抗剂被开发并在体外和体内试验。在实验性AtT20大鼠CD异种移植模型以及持续ACTH给药模型中，非肽选择性ACTH拮抗剂CRN04894诱导皮质酮水平强烈抑制。CRN04894（Atumelnant）目前正在Ib/IIa单中心研究（NCT05804669）中测试，初步有希望结果显示，此口服ACTH拮抗剂每日80mg剂量在5例ACTH依赖性CS患者中诱导血清皮质醇和UFC持续抑制。预期代偿性ACTH升高 observed，但未导致疗效丧失。此外， classical congenital adrenal hyperplasia 患者的II期开放标签研究（NCT05907291）初步数据显示，100%评估患者中雄烯二酮和17-羟孕酮深刻、快速、持续抑制。ACTH无有意义变化，未报道严重不良事件。

另一种ACTH阻断药物，防止ACTH与MC2R结合的单克隆抗体（ALD1613），在大鼠（小鼠）和猴子中具有强效持续ACTH阻断效应。据我们所知，尚未报道使用此单克隆ACTH抗体的临床试验。

4.2 泛素特异性蛋白酶8（USP8）和表皮生长因子受体（EGFR）抑制

约50% corticotroph 肿瘤中发现USP8 gain-of-function 突变，表明在其病理生理中起重要作用。USP8突变导致去泛素酶活性增加、EGFR降解减少和EGFR信号增强。在 corticotroph 腺瘤细胞中，这刺激POMC表达和肿瘤细胞生长。由于约50% corticotroph 腺瘤表达EGFRs，其刺激POMC表达，建议EGFR和USP8抑制可能成为治疗靶点。两种USP8抑制剂（RA-9和DUBs-IN-2）在培养的AtT20垂体肿瘤细胞中诱导凋亡，同时抑制ACTH分泌和细胞增殖。

两种EGFR TKIs（吉非替尼gefitinib和拉帕替尼lapatinib）在体外和体内抑制 corticotroph 肿瘤大小和增殖，以及POMC表达和ACTH分泌。吉非替尼疗效正在USP8突变肿瘤患者的 ongoing 临床试验（NCT02484755）中测试。有趣的是，USP8突变 corticotroph 腺瘤往往具有更高SSTR5表达，并在体外对帕瑞肽治疗显示更高ACTH分泌抑制。尚待确认USP8突变 corticotroph 腺瘤患者是否也对帕瑞肽反应更好。

4.3 细胞周期蛋白E抑制

corticotroph 腺瘤中发现选择性细胞周期蛋白E表达增加。此外，细胞周期蛋白E激活刺激原代 corticotroph 垂体腺瘤细胞增殖和ACTH production。细胞周期蛋白E抑制剂 roscovitine 在小鼠 corticotroph AtT20肿瘤细胞中诱导细胞周期停滞和POMC表达抑制。基于这些观察，测试R-roscovitine（seliciclib）用于CD治疗。CD患者口服seliciclib 400mg每日两次，每周连续4天，共4周。Seliciclib降低UFC 42%，但无人达到正常化。血浆ACTH在UFC降低≥48%的患者中下降19%，表明seliciclib具有垂体导向作用。不良事件包括肌酐升高、短暂肝酶升高和贫血。无后续临床试验报道。

4.4 热休克蛋白90（HSP90）抑制

众所周知，伴侣蛋白HSP90诱导GR构象变化，改变受体转录活性。此外， corticotroph 腺瘤中HSP90表达增加，可能阻止GR功能激活。因此，HSP过表达 suggested 参与皮质醇抑制效应抵抗。HSP抑制可能恢复对皮质醇的负反馈。HSP90抑制剂水飞蓟宾（silibinin）在AtT20 corticotroph 肿瘤细胞异种移植模型以及人 corticotroph 腺瘤原代培养中抑制POMC表达和ACTH production。水飞蓟宾单用或联用其他药物先前在许多癌症（包括前列腺癌）中显示抗肿瘤作用，且似乎具有良好安全性。据我们所知，无CD临床试验报道。

4.5 组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂

许多肿瘤类型具有异常组蛋白修饰，可能参与肿瘤 initiation、进展、转移和药物敏感性。HDAC抑制剂增加组蛋白乙酰化，可能导致沉默肿瘤 suppressor 基因重新表达或癌基因表达减少。几种HDAC抑制剂在 corticotroph 肿瘤实验模型中测试。HDAC抑制剂如伏立诺他（vorinostat）等，以及双重磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）/HDAC抑制剂CUDC-907在 corticotroph 肿瘤实验模型中抑制细胞增殖和ACTH production。然而，尽管其潜力，这代表表现遗传药物尚未在CD中进行临床测试。

4.6 靶向视黄酸受体（RAR）

视黄酸（RA）以高亲和力结合RAR和视黄醇X受体（RXR）。RA在几种CD实验模型体外和体内抑制POMC表达以及ACTH和皮质醇分泌，并诱导D2R表达上调。在两项有限CD患者中评估RA治疗6-12个月效果。RA治疗分别使43%和37.5%患者UFC正常化。治疗总体耐受良好。无后续临床研究报道。

总之，在CD新药和新靶点开发和测试中，存在来自CD实验模型的有希望数据。然而，多数新药尚未进入有效性临床测试。尽管RA在CD实验模型中显示有希望效应，但RA在CD患者中似乎效果不佳。另一方面，MC2R拮抗剂在CD中的效应似乎有希望。

5 结论

库欣综合征的药物治疗在患者不适合或拒绝手术干预、手术后残留或复发疾病尤其是重复干预不可能或不 pursued 时是必需的，最后，当用于术前桥接治疗或等待放疗效果时。当前可用药物治疗在CD cases 中靶向 corticotroph 腺瘤，在肾上腺水平抑制类固醇生成，或通过GR拮抗阻断皮质醇效应。药物治疗根据高皮质醇来源和程度以及患者特征进行 tailored。