苏丹先天性甲状腺功能减退症家族中pendrin基因缺陷的流行率与分子特征研究

　　本文推荐研究人员针对苏丹人群中先天性甲状腺功能减退症(CH)的遗传病因开展探索，通过对32个家族进行全外显子测序(WES)，首次在非洲人群中发现SLC26A4基因变异导致的Pendred综合征(PDS)，揭示56.3%的家族存在SLC26A4变异，为苏丹地区CH和感音神经性耳聋(SNHL)的分子诊断与遗传咨询提供重要依据。

　　

在全球范围内，先天性甲状腺功能减退症（Congenital Hypothyroidism, CH）是新生儿最常见的内分泌疾病之一，其中15-20%的病例由甲状腺激素合成障碍（dyshormonogenesis）引起。然而，在苏丹，这一比例异常高达60%，其背后隐藏的遗传机制和流行病学特征长期以来缺乏深入研究。更值得注意的是，苏丹作为中度至重度碘缺乏地区，同时存在高近亲结婚率，这些因素交织在一起，使得该地区的CH呈现出独特的临床和遗传图谱。Pendred综合征（Pendred Syndrome, PDS）作为一种常染色体隐性遗传病，由SLC26A4基因突变导致，典型表现为甲状腺肿和感音神经性耳聋（Sensorineural Hearing Loss, SNHL），其在非非洲人群中的患病率约为7.5-10/10万，但在非洲人群尤其是苏丹人群中，却从未有过分子水平的系统报道。这一知识空白不仅阻碍了当地患者的精准诊断和及时干预，也限制了我们对全球PDS遗传多样性的全面认知。

为了填补这一空白，由Mohammad S. Islam、Alexandra M. Dumitrescu等研究人员组成的团队在《Endocrine》杂志上发表了这项开创性研究。他们聚焦于苏丹先天性甲状腺功能减退症家族，旨在揭示SLC26A4基因缺陷的流行情况和分子特征，从而为当地遗传性甲状腺疾病和听力损失的防治提供科学依据。

本研究采用了几项关键的技术方法：首先，研究团队在苏丹喀土穆通过针对性抽样招募了32个有CH患儿的家族，共72名个体，所有参与者均签署知情同意，研究方案符合赫尔辛基宣言并获美国迈阿密大学伦理委员会批准；其次，使用甲状腺功能检测（包括TSH、FT₄、T₃和甲状腺球蛋白）对患者进行临床评估；第三，采集外周血样本并提取基因组DNA，采用IDT xGen Exome Hyb Panel v2进行文库构建，利用Illumina NovaSeq X Plus平台进行全外显子测序（WES），平均测序覆盖深度达53.6×，随后通过BWA-MEM2比对至GRCh38参考基因组，使用GATK流程进行变异检测；第四，通过Sanger测序对候选变异进行验证，并利用多种生物信息学工具（SIFT、PolyPhen2、MutationTaster等）和ACMG标准进行致病性评估。

研究结果部分主要包括以下发现：

病例展示：研究详细描述了两个近亲结婚的苏丹家族。家族1中一名15岁男孩携带纯合无义变异c.1446G>A（p.Trp482*），表现为甲状腺肿、SNHL和言语障碍；家族2中一名10岁女孩及其两名表兄妹均携带纯合错义变异c.1229C>T（p.Thr410Met），表型包括甲状腺肿、听力损失和言语延迟。所有患者均显示甲状腺球蛋白（TG）水平显著升高且无TG抗体，提示甲状腺组织破坏和激素合成障碍。

分子遗传学分析：WES和Sanger测序证实这两个变异均为纯合状态，其父母为杂合携带者。p.Trp482*变异导致蛋白质提前终止，被ACMG归类为“可能致病”；p.Thr410Met经多个生物信息学工具预测为有害，归类为“致病”。这两个变异在gnomAD数据库中极其罕见或不存在，表明其在苏丹人群中的特异性富集。

变异流行率：对32个家族（72名个体）的WES数据分析显示，56.3%的家族和45.8%的个体携带SLC26A4变异（杂合或纯合）。在33名变异阳性个体中，12人（36.4%）携带超过一种SLC26A4变异，提示等位基因异质性和潜在复合杂合情况。此外，研究还鉴定出多个其他SLC26A4错义和剪接变异（如p.Ala189Ser、p.Met283Ile等），其中部分已被预测为有害或良性。

讨论部分进一步阐释了这些发现的意义。苏丹缺乏新生儿CH和听力筛查项目，导致PDS诊断延迟，本研究首次通过分子手段确认了SLC26A4相关疾病在苏丹的存在。两个核心变异（p.Trp482*和p.Thr410Met）均与严重的甲状腺和听觉表型相关，但表型可变性也符合既往报道，可能受到碘缺乏、遗传修饰因子或环境因素的影响。苏丹的高近亲结婚率可能是变异聚集的主要原因，而非奠基者效应。此外，碘缺乏可能加剧了甲状腺肿和功能障碍，凸显了遗传与环境互作在疾病表达中的重要性。

研究结论强调，SLC26A4基因缺陷在苏丹CH人群中高度流行，p.Trp482*和p.Thr410Met是重要的致病突变。这一发现支持将SLC26A4筛查纳入苏丹儿童先天性甲状腺功能减退或早发性SNHL的分子检测策略，有助于早期诊断、适时治疗和遗传咨询。尽管当前苏丹的政治危机限制了患者随访，但本研究为未来扩大样本量、深入探索基因型-表型关联及推进精准公共卫生实践奠定了坚实基础。