染色体微阵列分析(CMA)揭示不明分子病因性发育异常(DSD)中拷贝数变异(CNV)的临床关联研究

　　本研究针对分子病因未明的性发育异常(DSD)患者，通过染色体微阵列分析(CMA)技术系统筛查拷贝数变异(CNV)，发现80%患者存在CNV（包括12例缺失和26例重复），其中15%为致病性变异。该研究为DSD的分子诊断提供了新策略，并强调了CMA在发现新致病基因中的价值。

　　

尽管遗传诊断技术不断进步，仍有相当比例的性发育异常(Disorders of Sex Development, DSD)病例无法明确分子病因。本研究旨在利用染色体微阵列分析(Chromosomal Microarray Analysis, CMA)技术，在既往未发现分子遗传异常的DSD患者中检测拷贝数变异(Copy Number Variations, CNVs)，并探究这些变异与临床表型的关联。

研究纳入了经染色体核型分析和测序技术（包括全外显子组测序）均未发现异常的DSD病例。严格遵循美国医学遗传学与基因组学学会(American College of Medical Genetics and Genomics, ACMG)指南评估变异的致病性，并详细记录病例的临床表型。对所有致病性变异进行了家系分离分析。

在纳入的20例患者中，16例(80%)为46,XY DSD，4例(20%)为46,XX DSD。在46,XX DSD组中，初始临床诊断包括两例(50%)性腺发育不良和两例(50%)雄激素过多。而在46,XY DSD患者中，五例(31.25%)被推测为雄激素不敏感，九例(56.25%)被诊断为雄激素生物合成缺陷，两例(12.5%)存在性腺发育不良。

CMA技术在16例(80%)患者中共检测到38个CNVs，包括12个缺失(31.6%)和26个重复(68.4%)。其中，在3例(15%)患者中发现了3个致病性CNVs，另有27个意义未明的变异(Variants of Uncertain Significance, VUS)在13例(65%)患者中被检出。

结论指出，对于经过筛选的DSD病例，诊断策略应纳入CMA以阐明其分子病因。此外，CMA有望成为寻找新的DSD责任基因的重要工具。