Tiprelestat治疗住院COVID-19患者的双盲随机安慰剂对照COMCOVID试验结果分析

　　本研究针对COVID-19患者体内中性粒细胞弹性蛋白酶（HNE）过度活化引发组织损伤的问题，开展了一项多中心随机双盲安慰剂对照试验，评估Tiprelestat（重组人elafin）的安全性和疗效。结果显示该药物耐受性良好，血浆谷浓度稳定，且未见严重不良反应。尽管样本量受限未能得出明确疗效结论，但为抑制HNE过度活性、防治重症COVID-19及急性呼吸窘迫综合征（ARDS）提供了新的潜在治疗策略。

　　

自2019年底爆发以来，COVID-19疫情席卷全球，截至2022年4月已造成超过4.97亿人感染，逾570万人死亡。尽管疫苗接种和病毒变异使得疫情态势有所缓和，部分人群——特别是老年人、未接种疫苗者以及患有心血管疾病、糖尿病、慢性肺病等基础疾病的患者——仍面临较高的重症和死亡风险。COVID-19的发病机制复杂，早期以病毒复制为主，后期则常伴随过度免疫和炎症反应，导致肺组织损伤、多器官功能衰竭等严重后果。在这一过程中，中性粒细胞弹性蛋白酶（Human Neutrophil Elastase, HNE）的过度活化被认为是推动病情恶化的重要因素之一，它不仅直接破坏肺组织结构，还参与中性粒细胞外诱捕网（NETs）的形成和血管内皮功能障碍，从而加剧器官损伤。

然而，目前临床上尚缺乏能够特异性抑制HNE的药物。Tiprelestat作为一种重组人elafin，是一种天然存在于人体内的蛋白质，可逆性地抑制HNE和蛋白酶3（Proteinase 3）。临床前研究表明，它能够减轻炎症反应、抑制NETs形成，并在动物模型中显示出对缺氧和机械通气引起的肺损伤具有保护作用。此外，遗传性elafin缺乏已被证实是急性肺损伤的重要风险因素，提示补充elafin可能具有治疗潜力。尽管如此，Tiprelestat在COVID-19患者中的安全性和有效性尚未经过临床验证。

为此，研究人员设计并开展了COMCOVID试验，旨在评估Tiprelestat在住院COVID-19患者中的疗效、安全性和药代动力学特性。该研究原计划纳入296名患者，但由于疫情后期患者招募困难，最终仅纳入17名患者，其中9人接受Tiprelestat治疗，8人接受安慰剂。所有患者年龄在60至89岁之间，多数伴有基础疾病，且均已完成至少一剂COVID-19疫苗接种。治疗方案为每日两次、每次100 mg Tiprelestat或安慰剂静脉输注，持续7天或直至出院。研究主要终点包括临床状态评分、氧疗时间、重症转化率、安全性指标和血浆药物浓度。

本研究采用多中心、随机、双盲、安慰剂对照的试验设计，在德国7家医院进行。患者纳入标准包括年龄≥18岁、经PCR或抗原检测确诊SARS-CoV-2感染、因COVID-19住院且WHO临床进展量表（WHO-CPS）评分为4或5分（即需氧疗但无需机械通气）。主要技术方法包括临床疗效评估（如WHO-CPS评分、氧疗天数、ICU住院时间等）、安全性监测（不良事件、生命体征、实验室参数）以及药代动力学分析（通过血浆谷浓度测定Tiprelestat的稳定性和积累情况）。统计方法主要采用描述性分析，由于样本量过小，未进行推断性检验。

疗效评估结果

通过比较Tiprelest组和安慰剂组的临床数据发现，Tiprelestat组患者的氧疗天数平均为2.4±3.6天，而安慰剂组为4.0±6.2天，提示Tiprelestat可能缩短氧疗时间。此外，Tiprelestat组无患者发展为重症COVID-19（WHO-CPS评分≥6），而安慰剂组中有1例患者需ICU治疗。其他指标如氧饱和度改善趋势、肾功能异常发生率等也显示Tiprelestat组略有优势，但由于样本量限制，这些差异未达到统计学显著性。

安全性结果

Tiprelestat耐受性良好，所有报告的不良事件均为轻度至中度，未出现严重不良事件或导致治疗中断的情况。实验室参数（如血常规、生化指标）和生命体征（血压、心率、体温）均未见与药物相关的异常变化。此外，Tiprelestat在多次给药后血浆谷浓度保持稳定，未出现药物积累现象，即使在肾功能不全（eGFR 31-60 mL/min）的患者中也是如此。

药代动力学结果

Tiprelestat的血浆浓度在治疗期间保持稳定，且未因重复给药而出现显著波动。这一结果证实了该药物在患者体内的药代动力学特性符合预期，为其后续临床开发提供了重要依据。

综上所述，COMCOVID试验首次在COVID-19患者中验证了Tiprelestat的安全性和药代动力学特性。尽管样本量较小限制了疗效的明确结论，但结果提示Tiprelestat可能通过抑制HNE活性减轻炎症反应、缩短氧疗时间，并防止病情向重症发展。此外，该药物在老年和伴有多种基础疾病的患者中仍表现出良好的耐受性，且在不同肾功能状态下药代动力学特性稳定。这些发现为Tiprelestat在COVID-19及其他炎症性呼吸系统疾病（如ARDS）中的进一步研究提供了有力支持。未来需开展更大规模的临床试验以验证其疗效，并探索其在更广泛人群中的应用潜力。本研究结果已发表于《Advances in Therapy》，为全球抗击COVID-19及相关肺部疾病提供了新的科学依据和治疗方向。