综述：系统性硬化症与轻链淀粉样变性同时发病：首例病例报告及文献回顾

　　本综述首次报道了系统性硬化症（SSc）与系统性轻链（AL）淀粉样变性共存的罕见病例。患者经改良Dara-CyBorD方案（达雷妥尤单抗/环磷酰胺/硼替佐米/地塞米松）治疗后，两种疾病症状均显著改善。文章通过文献回顾揭示CD38靶点在纤维化与浆细胞清除中的双重作用，为自身免疫与蛋白质错误折叠疾病的协同治疗提供新视角。

　　

引言：当两种罕见病相遇

系统性硬化症（SSc）是以皮肤及内脏器官纤维化、血管病变和自身免疫为特征的复杂疾病，其发病机制涉及血管损伤引发的慢性炎症和成纤维细胞活化。而轻链（AL）淀粉样变性则由浆细胞克隆产生的错误折叠免疫球蛋白轻链在器官中沉积所致。这两种病理机制迥异的疾病同时出现在同一患者身上的概率极低，本次报道的57岁女性病例是全球首例经病理证实的SSc与系统性AL淀粉样变性共发病例。

病例呈现：迷雾重重的临床表现

2023年夏季，患者因疲劳、劳力性呼吸困难、晕厥发作和上腹痛就诊。初步检查显示左心室轻度增厚（室间隔12mm），NT-proBNP升高（1170 pg/ml），肌钙蛋白异常（1010 ng/L）但冠状动脉造影正常。血清免疫固定电泳发现IgM κ型副蛋白（6.1 g/L），κ轻链显著升高（123 mg/L），λ轻链轻度升高（53 mg/L）。

随着病情进展，患者出现快速发展的皮肤病变：指端硬化、四肢远端及面部皮肤增厚伴小口畸形，改良Rodnan皮肤评分（mRSS）达11分。自身抗体检测显示ANA 1:640阳性，抗拓扑异构酶I抗体（抗Scl70）高滴度阳性（84 U/ml）。毛细血管镜检查呈现"活动性"硬皮病模式。高分辨率胸部CT显示双肺基底段磨玻璃影伴小叶间隔增厚、马赛克征及食管扩张。

经全面检查排除肿瘤及其他结缔组织病后，患者确诊为SSc（符合ACR/EULAR分类标准，评分16分），同时伴有肺部和食管受累。值得注意的是，该患者始终未出现雷诺现象（RP），也无毛细血管扩张或指端溃疡。

病理确诊：抽丝剥茧的诊断过程

心臟MRI显示"左心室中基底段环周心内膜下-透壁性晚期钆增强（LGE）"，以下壁和侧壁为著，高度提示心脏淀粉样变性。右心室心内膜活检同时发现符合SSc的替代性纤维化和经电镜证实的AL淀粉样沉积（κ轻链）。脐周脂肪活检经电镜也确认AL淀粉样变性。骨髓活检显示IgM"浆细胞样"意义未明的单克隆丙种球蛋白病（MGUS），但刚果红染色阴性。

治疗策略：双管齐下的创新方案

鉴于患者预后较差，2024年2月开始采用改良Dara-CyBorD方案：达雷妥尤单抗1800mg、环磷酰胺175mg/m²、硼替佐米0.7mg/m²（为减少心脏毒性采用减量方案）和地塞米松20mg。选择环磷酰胺既针对SSc又针对淀粉样变性，但需密切监测心脏参数。

首周期治疗后肌钙蛋白迅速降至191 ng/L，呼吸困难显著改善，氧疗需求从12L/min降至2L/min。因肌钙蛋白T>60ng/L、NYHA心功能Ⅲ级和低血压等因素，患者不符合自体造血干细胞移植（ASCT）条件。

治疗三个月后症状进一步改善，随访HRCT显示磨玻璃影减少但基底段网状影持续存在。重复心臟MRI显示SSc所致弥漫性心肌纤维化，右心导管术证实中度毛细血管后肺动脉高压。

2024年7月完成6周期治疗后停用环磷酰胺（总剂量约7g）和硼替佐米，继续达雷妥尤单抗和地塞米松，并加用霉酚酸酯（MMF）2g/天和尼达尼布150mg bid（后因腹泻不耐受减量至100mg bid并最终停用）。

2024年10月皮肤病变部分改善（mRSS=7），并首次出现雷诺现象。心臟MRI显示左室射血分数轻度改善，下侧壁水肿减轻，右室LGE范围缩小。2025年1月因地塞米松导致骨质疏松性椎体骨折（D12、L1、L2）停用该药，改用特立帕肽。至2025年8月最后一次随访，mRSS降至5分，呼吸困难显著改善，HRCT稳定。根据Palladini标准，淀粉样变性获得非常好的部分血液学反应。2025年5月起停用达雷妥尤单抗，仅维持MMF 2g/天治疗。

文献回顾：十三例罕见共病分析

通过系统文献检索（截至2025年7月20日）共发现13例SSc合并淀粉样变性报道。患者以女性为主（11/13），平均年龄50-60岁，多为局限型皮肤SSc（10/13）。自身抗体以抗着丝粒抗体（ACA）最常见（5/13）。多数病例（9/13）为原发性皮肤淀粉样变性，仅一例累及肌腱。重要器官（心、肾）受累仅见于继发性淀粉样变性病例。本病例是首例符合SSc分类标准且并发系统性AL淀粉样变性的报道。

机制探讨：CD38的双重角色

CD38在SSc发病中扮演着特殊角色：它通过分解烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD⁺）降低细胞内NAD⁺水平，抑制去乙酰化酶（sirtuins）活性，从而促进纤维化进程。实验研究表明，CD38基因或药理抑制、或通过前体补充恢复NAD⁺水平，可显著减轻多器官纤维化。

达雷妥尤单抗作为抗CD38单克隆抗体，既能直接清除产生淀粉样轻链的浆细胞，又可能通过抑制CD38发挥抗纤维化作用。硼替佐米则通过阻断TGF-β1介导的靶基因表达，在SSc中显示抗纤维化潜力（临床试验NCT02370693）。

治疗启示：协同作用的可能性

传统上，SSc治疗依受累器官选择甲氨蝶呤、利妥昔单抗（RTX）、MMF或托珠单抗；AL淀粉样变性则主要采用浆细胞靶向治疗。本案例表明，针对淀粉样变性的治疗可能对SSc产生意外获益，提示这两种疾病间存在意想不到的 therapeutic synergy（治疗协同效应）。

局限性：单例报告的启示

作为单例报告，本研究结果需谨慎解读。缺乏组织浆细胞浸润或CD38表达的免疫表型确认数据，且达雷妥尤单抗在SSc中的长期安全性和有效性（如低丙种球蛋白血症风险）仍需进一步研究。

结论：跨学科合作的新范式

本案例首次证实SSc与系统性AL淀粉样变性可同时发生，且针对淀粉样变性的治疗可能改善SSc症状。CD38靶点在两种疾病中的双重作用提示了新的治疗方向。多学科协作对于此类罕见复杂疾病的诊断和管理至关重要，值得进一步探索这两种疾病间的相互作用机制和优化治疗策略。