基于AI设计的新型可电离与可裂解脂质开发靶向BMX siRNA脂质纳米粒用于癌症治疗

　　本项研究创新性地利用人工智能（AI）与实验设计（QbD）开发了源自γ-T3维生素E异构体的可电离/可裂解脂质，成功构建了靶向BMX（Bone Marrow on X chromosome）的 siRNA脂质纳米粒（LNP）。该制剂在体外及去势抵抗性前列腺癌（CRPC）动物模型中均展现出显著抗癌活性和mRNA沉默效果，为精准癌症治疗提供了新策略。

　　

Highlight

Materials

mPEG 2000琥珀酰氯购自Biochempeg Scientific公司（Watertown, MA）。γ-T₃维生素E异构体从Tocotrol? L50P（富士健康科学公司，Burlington, NJ）中分离纯化获得。甲醛（37%溶液）购自VWR Life Science（Raleigh, NC）。三乙胺和无水1,4-二氧六环来自Alfa Aesar（Ward Hill, MA）。水合肼（85%）购自Sigma-Aldrich（St. Louis, MO）。氢氧化铵溶液（28-30%）来自Fisher Scientific（Hampton, NH）。所有溶剂均为分析纯或HPLC级，直接使用无需进一步纯化。

AI-based design of the novel ionizable lipid 5-aminomethyl-γ-T₃

本研究采用人工智能（AI）进行筛选，最终成功鉴定、合成并表征了一种源自维生素E异构体γ-T₃的新型可电离脂质。图1B展示了基于AI的可电离脂质生成工作流程。所构建的AI模型能够预测siRNA递送效率，识别出对生成新型脂质至关重要的关键脂质亚结构，并依据这些脂质与BMX siRNA的预期相互作用效率进行排序。

Conclusion

本研究基于维生素E的γ-T₃异构体设计了一种新型药物递送系统。该系统包含可电离脂质和酸敏感性PEG化脂质，并用于递送靶向BMX（前列腺癌耐药治疗中的新兴靶点）的siRNA。该平台具有良好的应用前景，因为可电离和可裂解脂质有望进一步增强抗癌活性，而γ-T₃本身已知具有强大的抗癌活性。AI工具被用于优化脂质设计和制剂配方。