SECTM1调控单核细胞水平并与冠心病发病风险相关：蛋白质组学与功能研究揭示新机制

　　本研究针对冠心病(CHD)发病机制中未知生物学通路的问题，通过大规模蛋白质组学分析发现分泌型跨膜蛋白1(SECTM1)与冠心病事件显著相关。研究人员整合遗传学分析与体内功能实验，证实SECTM1通过增加促动脉粥样硬化性Ly6Chi单核细胞比例参与疾病进程，为炎症性心血管疾病提供了新的潜在治疗靶点。

　　

尽管在风险因素识别和预防治疗方面取得显著进展，冠心病(CHD)仍然是全球发病率和死亡率的主要原因。虽然特定疾病机制已得到较好描述，但CHD的残余负担可能反映了尚未发现的生物学通路。虽然全基因组关联研究(GWAS)已识别出数百个与CHD相关的基因位点，但由于我们对疾病相关位点操作基因的认识仍不完整，以及模型系统中探索潜在机制的后续功能研究缺乏，将这些遗传位点映射到疾病通路一直具有挑战性。

为同时解决CHD发病机制中的遗传和环境影响因素，研究人员越来越关注蛋白质研究，因为它们位于遗传位点的下游，是生物学过程的主要效应器。新兴的蛋白质组学技术使得血浆蛋白质组的系统表征成为可能，从而在心脏代谢疾病谱系中识别新的生物标志物和通路。

在这项发表于《JACC: Basic to Translational Science》的研究中，研究团队通过整合蛋白质组学分析、遗传学研究和体内功能实验，揭示了SECTM1在冠心病发病中的新机制。

研究人员主要采用了以下几种关键技术方法：使用SOMAscan aptamer技术对约1,300种血浆蛋白进行蛋白质组学分析；对杰克逊心脏研究(JHS)和心血管健康研究(CHS)两大人群队列进行前瞻性随访研究；通过全基因组关联分析(GWAS)鉴定蛋白质数量性状位点(pQTL)；利用孟德尔随机化分析探讨因果关联；并通过小鼠体内实验，使用重组SECTM1a蛋白处理并结合流式细胞术分析白细胞亚群变化。

SECTM1是与偶发CHD相关的主要新发现

在JHS的1,967名无基线CHD的黑人参与者中，经过多变量调整分析，研究人员发现16种蛋白质与偶发CHD相关。其中最强的新的关联是SECTM1（风险比[HR]: 1.35；FDR Q值 = 0.004）。这一发现在以白人为主的CHS队列中得到了验证。

SECTM1与人类循环单核细胞相关

分析显示循环SECTM1水平与单核细胞占白细胞百分比相关(rho = 0.17)。通过GWAS分析，研究人员发现SECTM1的一个顺式pQTL（rs116473040）与"单核细胞占白细胞百分比"显著相关。孟德尔随机化分析进一步表明，基因预测的循环SECTM1水平升高与较高的循环单核细胞百分比相关。

施用SECTM1a增加小鼠循环单核细胞占白细胞的百分比

为验证遗传学发现，研究人员给小鼠腹腔注射重组SECTM1a(rSECTM1a)。结果显示，与PBS对照组相比，rSECTM1a处理的小鼠单核细胞占白细胞百分比显著增加(5.3% vs 3.4%；P = 0.011)。

rSECTM1a增加血液中促炎性Ly6c^hi单核细胞占白细胞的百分比

通过流式细胞术分析，研究发现rSECTM1a处理增加了外周血和脾脏中Ly6C^hi单核细胞百分比。Ly6C^hi单核细胞是促炎性的，是动脉粥样硬化斑块中巨噬细胞的主要来源。

研究结论与讨论部分指出，该研究确立了SECTM1作为偶发CHD的新标志物。通过整合蛋白质组学分析与遗传和功能研究，证明了SECTM1可能调节促动脉粥样硬化单核细胞水平，提示了其在CHD发展中的机制作用。这些发现强调了将血浆蛋白质组学分析与遗传和功能研究相结合的价值，以揭示参与CHD发病机制的潜在新通路。

单核细胞是动脉粥样硬化的关键驱动因素，单核细胞计数增加与心肌梗死风险增加相关。研究发现SECTM1通过特异性增加血液中的促炎性单核细胞而促进动脉粥样硬化免疫反应。除了对单核细胞的影响外，研究还观察到rSECTM1a给药后中性粒细胞百分比的增加，表明未来需要探索SECTM1对中性粒细胞以及在炎症病理中的潜在功能作用。

系统蛋白质分析还发现了几种参与代谢通路的分泌激素与CHD风险增加相关，包括FSTL3、PYY和胰高血糖素，这些激素在能量平衡、葡萄糖稳态和胰岛素敏感性方面发挥作用，尽管经过严格的协变量调整，它们仍与JHS中的CHD密切相关。

该研究的发现最终可能为炎症性病理的潜在治疗靶点开发提供信息，特别是SECTM1在调节单核细胞水平方面的作用（单核细胞是动脉粥样硬化的关键驱动因素）代表了CHD中潜在的治疗靶点。