综述：成人霍奇金淋巴瘤的心血管与肿瘤学考量：JACC：心脏肿瘤学最前沿综述

　　本综述系统探讨了经典霍奇金淋巴瘤（cHL）治疗中的心血管（CV）风险与管理策略。文章强调，尽管现代疗法（如含蒽环类药物方案、免疫检查点抑制剂及放疗）显著提高了cHL治愈率，但治疗相关心脏毒性（如心力衰竭、冠心病）已成为长期幸存者的主要死亡原因。作者详细分析了风险评估工具（如CCSS模型）、预防策略（如使用右雷佐生、阿托伐他汀）及多学科监测方案，为优化患者预后提供了循证框架。

　　

摘要

经典霍奇金淋巴瘤（classic Hodgkin lymphoma, cHL）是一种主要影响年轻患者的高度可治愈淋巴瘤。随着治疗格局的演变，当前方案通常包括化疗、免疫疗法及选择性放疗的多种组合。尽管大多数患者可治愈，但治疗相关的心脏毒性风险显著影响其长期生存和生活质量。本文综述了评估基线心脏风险、实施风险降低策略及长期监测的最新证据，旨在最小化治疗相关心脏发病率和死亡率。

病例展示

一名26岁男性轻度脑瘫患者，因持续咳嗽超过1个月伴盗汗就诊。胸部计算机断层扫描（CT）显示右肺门区有一大于10厘米的分叶状肿块，活检确诊为cHL（结节硬化型）。氟-18氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描（PET）/CT显示纵隔和双侧腋窝淋巴结病变，无其他病灶。实验室检查提示红细胞沉降率升高（60 mm/h）和轻度淋巴细胞减少。根据 bulky 纵隔受累、B症状及高沉降率，患者被诊断为Lugano分期IIB期疾病，预后不良。其东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态为0。

cHL的标准一线治疗选择

cHL的治愈性治疗方案取决于疾病范围、预后特征和合并症。主要根据Lugano分期系统区分早期（I-II期）和晚期（III-IV期）疾病。常用方案包括ABVD（多柔比星、博来霉素、长春碱、达卡巴嗪）、AVD（多柔比星、长春碱、达卡巴嗪）、BV-AVD（brentuximab-vedotin + AVD）、N-AVD（nivolumab + AVD）及BrECADD（brentuximab-vedotin、依托泊苷、环磷酰胺、多柔比星、达卡巴嗪、地塞米松）等。早期疾病常采用联合模式治疗（CMT），即化疗加放疗，但放疗可增加心脏毒性和继发性恶性肿瘤风险。现代放疗技术（如深Inspiration breath-hold、质子治疗）已显著降低心脏平均剂量（mean heart dose, MHD）至<10 Gy。对于不适合CMT的患者，中期PET/CT可用于指导治疗调整。晚期疾病通常不采用放疗，而以系统治疗为主，如BV-AVD或N-AVD方案。

霍奇金淋巴瘤治疗的心脏毒性考量

心血管疾病是cHL幸存者发病和死亡的主要原因，尤其是anthracyclines和放疗导致的心肌病变、冠心病和瓣膜病。anthracyclines（如多柔比星）以剂量依赖方式引起心功能不全，风险随累积剂量（通常200-300 mg/m²）和合并放疗而增加。放疗可引起微血管损伤和纤维化，影响心脏所有结构，风险与MHD和心脏亚结构剂量相关。免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICIs）如PD-1抑制剂，虽心肌炎发生率<1%，但致死率高，还可导致心衰、心律失常等并发症。绝对风险估计工具（如CCSS模型）基于患者年龄、性别、治疗数据预测长期心脏事件风险。

pretreatment评估及既有心脏疾病患者的考量

约20%的cHL患者年龄大于65岁，常有心脏合并症。2022年欧洲心脏病学会（ESC）指南推荐使用癌症治疗特异性风险分层，将患者分为“极高风险”、“高风险”、“中风险”或“低风险”。2017年美国临床肿瘤学会（ASCO）指南定义了增加心脏功能障碍风险的组合因素。所有接受anthracyclines的患者应在治疗前接受超声心动图检查，高风险患者需多学科讨论。

减轻心脏毒性的策略

CV风险因素应在治疗前、中、后优化。高血压 onset 使心衰风险增加19倍。他汀类药物（如atorvastatin 40 mg/d）在随机试验中显示可减少LVEF下降。右雷佐生（dexrazoxane）通过抑制拓扑异构酶IIb减少氧自由基形成，降低心衰风险，但儿童研究中关注继发性恶性肿瘤。脂质体anthracyclines和持续输注多柔比星也可降低心脏毒性，但未常规用于cHL。神经激素拮抗剂疗法的证据不一。生活方式干预（如美国心脏协会的Life’s Essential 8）包括健康饮食、体育活动、戒烟等，可改善CV健康。现代放疗技术显著降低心脏剂量，预期减少长期毒性。

病例展示续

患者初始接受ABVD治疗，计划在2周期后根据PET/CT降级至AVD。因年轻和 bulky 疾病，未初始计划CMT。治疗开始时给予atorvastatin 40 mg/d 保护心脏。2周期后PET/CT显示反应良好，治疗降级为AVD。第5周期后，患者出现进行性呼吸困难、窦性心动过速和肺水肿，超声心动图显示LVEF从基线50%降至37%。心脏肿瘤学团队认为心功能下降与anthracycline相关。多学科讨论后，决定先评估疾病状态，并启动心衰指南指导的药物治疗以优化心脏功能，但后续PET/CT显示 refractory 纵隔病变。

R/R cHL的治疗

10%-25%的cHL患者出现原发耐药或复发疾病。二线治疗以治愈为目标，适用于适合高剂量化疗和自体干细胞移植（autologous stem cell transplantation, ASCT）的患者。挽救方案常含ICI或BV联合化疗，如ICE（ifosfamide、carboplatin、etoposide）、GVD（gemcitabine、vinorelbine、liposomal doxorubicin）或BV- nivolumab，反应率达70%-88%。ASCT作为巩固治疗，可显著改善无进展生存（PFS）。对于多次复发患者，异基因干细胞移植（allogeneic SCT）提供移植物抗淋巴瘤效应，但伴移植物抗宿主病（graft-vs-host disease, GVHD）风险。放疗在R/R setting中作为系统治疗的辅助，用于 persistent bulky 疾病。

R/R cHL的CV考量

R/R患者具有一线治疗的累积心脏风险，二线治疗可能增加毒性。多学科方法至关重要，无绝对禁忌症，但可考虑替代方案。左室功能不全患者可能耐受SCT，但需充分代偿和优化药物治疗。挽救治疗中，anthracyclines（如GVD中的脂质体多柔比星）携带剂量依赖性风险，ICI有动脉粥样硬化进展理论担忧。SCT与短期和长期CV效应强烈相关，幸存者的CV死亡风险增加2倍，CV疾病风险增加4倍。急性期，4%-10%患者发生房颤，管理复杂。长期随访中，SCT幸存者房颤、心衰（5%-6%）和心肌梗死（1.1%-3.7%）风险增加。CARE-BMT风险评分有助于评估CV风险。

CV监测

所有指南建议高风险癌症幸存者年度CV评估，包括风险因素管理和心脏健康生活方式咨询。anthracycline心脏毒性的监测至关重要；所有患者应在治疗前接受基线超声心动图（含全局纵向应变）。治疗期间监测基于个人风险因素，如累积anthracycline剂量、年龄、既存CV风险因素或疾病和心脏放疗剂量。肌钙蛋白和N末端脑钠肽前体（NT-proBNP）可检测早期心肌损伤。根据风险水平，患者可能仅需治疗后超声心动图或更频繁评估。所有指南建议高风险患者在anthracycline治疗后1年内接受超声心动图，基于大多数心脏毒性病例（98%）在治疗后第一年内出现的数据。儿童幸存者需终身监测。较高风险放疗暴露患者可能受益于长期监测；指南建议综合CV监测，包括超声心动图、负荷试验、冠状动脉钙评估和颈动脉超声（颈部放疗者），在放疗完成后5-10年开始，之后每5年一次。ICI心脏毒性风险增加患者包括接受ICI联合其他心脏毒性疗法者、既存CV疾病者及其他免疫相关不良事件者。2022年ESC心脏肿瘤学指南建议所有开始ICI治疗者基线心电图和肌钙蛋白，高风险者基线超声心动图。由于大多数ICI心肌炎病例发生在ICI暴露前3个月内，可考虑在第2、3、4周期ICI治疗前进行心电图和肌钙蛋白监测。

病例展示随访

活检确认 refractory 纵隔疾病后，患者开始无anthracycline的二线治疗（BV- nivolumab），重复成像显示持续反应。其心脏功能随后在指南指导的药物治疗下恢复，正在考虑ASCT巩固。

结论

现代HL治疗下，许多患者可治愈淋巴瘤，但短期和长期心脏毒性风险增加。减少心脏放疗暴露、优化CV风险因素、适当筛查方案和加入心脏保护剂等干预措施有助于减轻这些CV风险。最终，患者通过多学科方法获得最佳服务，在最大化癌症治疗的同时最小化心脏风险。