索马鲁肽改善肥胖相关HFpEF患者虚弱状态的疗效与安全性：来自STEP-HFpEF项目的突破性发现

　　本刊推荐：针对肥胖相关射血分数保留性心力衰竭（HFpEF）患者普遍存在的虚弱（Frailty）状态，研究人员开展了一项基于STEP-HFpEF项目的预设分析，探讨索马鲁肽（Semaglutide）在不同虚弱程度亚组中的疗效与安全性。结果显示，索马鲁肽在减轻体重方面效果一致，但在改善心衰相关症状（KCCQ-CSS）和虚弱负担方面，虚弱程度越高的患者获益越显著（交互作用Pinteraction < 0.001）。该研究为肥胖相关HFpEF的高危虚弱患者提供了强有力的治疗依据，具有重要临床意义。

　　

心力衰竭伴射血分数保留（HFpEF）是一种日益普遍的心脏疾病，尤其在老年人群中高发。这类患者不仅心脏功能受损，还常伴随多种共病和全身性病理改变，其中肥胖相关HFpEF更是一种独特且高危的表型。近年来，医学界逐渐认识到HFpEF并非单纯的心脏疾病，而是一种涉及多器官、多系统的复杂综合征，其与衰老相关的虚弱（Frailty）状态密切相关。虚弱是一种老年综合征，表现为生理功能下降、多系统失调和抗应激能力减弱，在HFpEF患者中尤为常见，且与更差的功能状态和临床结局相关。然而，目前针对这类患者，尤其是合并肥胖和虚弱的高危人群，尚缺乏有效且安全的治疗方案。

在这一背景下，索马鲁肽（Semaglutide）作为一种胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA），在肥胖管理和心血管疾病防治中展现出潜力。先前STEP-HFpEF项目的研究表明，索马鲁肽可显著改善肥胖相关HFpEF患者的心衰症状、身体功能限制和运动能力，并减轻体重。然而，索马鲁肽在不同虚弱程度患者中的疗效是否一致，以及它能否改善虚弱状态本身，仍不明确。此外，尽管GLP-1RA类药物能有效减轻体重，但其在减轻脂肪的同时也可能减少肌肉质量，这对本就存在肌肉减少和骨骼肌功能异常的虚弱患者可能带来额外风险。因此，明确索马鲁肽在虚弱人群中的疗效和安全性，对指导临床实践具有重要意义。

为回答上述问题，研究人员开展了一项预先设定的、基于STEP-HFpEF项目数据的患者水平汇总分析。该项目包括两项多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验：STEP-HFpEF（针对不伴2型糖尿病的肥胖相关HFpEF患者）和STEP-HFpEF DM（针对伴有2型糖尿病的肥胖相关HFpEF患者）。研究共纳入1,145名参与者，按基线虚弱指数（Frailty Index, FI）分为非虚弱（FI ≤0.210）、较虚弱（FI 0.211–0.310）和最虚弱（FI ≥0.310）三个亚组。虚弱指数通过Rockwood累积缺陷法计算，涵盖34个变量，包括病史、生命体征、实验室数据和生命质量问卷。主要终点为52周时堪萨斯城心肌病问卷临床汇总评分（KCCQ-CSS）和体重的变化。次要终点包括6分钟步行距离（6MWD）、分级复合终点（包括全因死亡、心衰事件、KCCQ-CSS改善程度和6MWD变化）以及炎症和心衰生物标志物的变化。此外，还评估了索马鲁肽对虚弱状态的影响和安全性终点。

研究结果显示，参与者的虚弱负担较高，平均FI为0.359±0.124。其中，9.6%为非虚弱，30.0%为较虚弱，60.4%为最虚弱。基线时，虚弱程度更高的患者更多为女性和黑人，身体质量指数（BMI）、腰围、C反应蛋白（CRP）和N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）水平更高，纽约心脏协会（NYHA）心功能分级更差，6MWD和KCCQ-CSS评分更低。此外，最虚弱组中钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）和血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）的使用率较低，而利尿剂的使用率较高。

疗效分析表明，索马鲁肽介导的体重减轻在不同虚弱亚组中相似（交互作用P = 0.385），但其对KCCQ-CSS的改善效果随虚弱程度增加而增强（非虚弱组平均差异：?1.5分；较虚弱组：3.7分；最虚弱组：11.0分；交互作用P < 0.001）。在最虚弱患者中，索马鲁肽还带来更显著的分级复合终点获益（赢率比2.00）。此外，索马鲁肽显著降低了虚弱负担，治疗52周后，接受索马鲁肽的患者成为非虚弱状态的优势比（OR）为3.16。安全性方面，索马鲁肽在各虚弱亚组中的严重不良事件（SAE）发生率均低于安慰剂组。

综上所述，索马鲁肽在肥胖相关HFpEF患者中表现出显著的疗效和安全性，尤其在虚弱程度较高的患者中，其对心衰症状和虚弱状态的改善更为明显。这一发现支持索马鲁肽作为高危虚弱患者的有效治疗选择，并为临床实践中针对这类复杂患者的个体化治疗提供了重要依据。该研究发表于《JACC: Heart Failure》，为HFpEP管理提供了新的方向和希望。